誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）分化的心肌細(xì)胞對于藥物篩選,、心肌再生醫(yī)學(xué)及其心臟發(fā)育生物學(xué)的研究均具有重要意義，并為研究人類心臟疾病提供了獨(dú)特的體外模型。然而iPSCs的自發(fā)心肌細(xì)胞分化效率極低且分化的心肌細(xì)胞功能也相對的不成熟，各系之間的分化潛能差異大，因此,，明確其定向分化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和調(diào)控機(jī)制，并建立穩(wěn)定高效,、經(jīng)濟(jì)簡便地誘導(dǎo)iPSCs分化為所需的功能心肌細(xì)胞是研究其應(yīng)用價值的關(guān)鍵前提之一,。
健康科學(xué)研究所、中國科學(xué)院干細(xì)胞生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室分子心臟學(xué)課題組的博士研究生曹楠等在楊黃恬研究員的指導(dǎo)下,，采用中科院動物所,、上海生命科學(xué)院生化與細(xì)胞所、健康所,、廣州生物醫(yī)藥與健康院建立的11株不同的iPSCs系統(tǒng)篩選了16種心肌細(xì)胞分化誘導(dǎo)物,，發(fā)現(xiàn)只有抗壞血酸(ascorbic acid, AA) 表現(xiàn)出一致和高效的誘導(dǎo)iPSCs向心肌細(xì)胞分化作用。通過比較不同濃度和不同分化時段AA的處理,，建立了簡單經(jīng)濟(jì)的高效誘導(dǎo)iPSCs向心肌細(xì)胞分化的體系,，可將小鼠和人iPSCs向心肌細(xì)胞的分化效率分別提高了約7.3倍和30.2倍，并明顯縮小了不同iPSCs系間,，包括不具有自發(fā)心肌細(xì)胞分化潛能的iPSCs間心肌細(xì)胞的分化差異,。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，AA促進(jìn)心肌細(xì)胞分化作用是通過增強(qiáng)胞外膠原的分泌,，從而激活MEK-ERK1/2 pathway,，進(jìn)而特異性地促進(jìn)心肌前體細(xì)胞增殖而實(shí)現(xiàn)的。此外,，通過結(jié)構(gòu)和功能分析發(fā)現(xiàn),，AA誘導(dǎo)產(chǎn)生的心肌細(xì)胞表現(xiàn)出更為成熟的電活動和鈣活動特征，其肌絲排列更為規(guī)律有序,，對于重要的心肌細(xì)胞功能調(diào)控信號的反應(yīng)性也明顯增強(qiáng),，表明AA促進(jìn)了iPSCs分化的心肌細(xì)胞的成熟度。該研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步揭示了細(xì)胞外微環(huán)境對于多能干細(xì)胞向心肌細(xì)胞分化和心肌前體細(xì)胞的增殖具有重要的調(diào)控作用,，所建立的簡便經(jīng)濟(jì)的高效誘導(dǎo)小鼠和人iPSCs向心肌細(xì)胞分化的體系,，有助于iPSCs在心臟疾病發(fā)生、藥物篩選以及心臟再生醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用研究。
該研究結(jié)果于2011年12月6日在線發(fā)表于Cell Research (Ascorbic acid enhances cardiac differentiation of induced pluripotent stem cells through promoting the proliferation of cardiac progenitor cells),。該項(xiàng)研究得到了來自國家科技部,、國家自然科學(xué)基金委,、中國科學(xué)院, Sanofi-Aventis Recherche & Développement-SIBS fundin等項(xiàng)目的資助,。
