近日,，國際學(xué)術(shù)期刊《Oncogene》在線發(fā)表了健康所時玉舫研究組題為“Histone deacetylase
inhibitors prevent activation-induced cell death and promote
anti-tumor
immunity”的研究論文,，揭示了組蛋白去乙?；敢种苿℉DACIs）通過抑制腫瘤浸潤T細(xì)胞凋亡，提高抗腫瘤免疫反應(yīng),，能夠有效地抑制腫瘤生長,。
組蛋白去乙酰化酶（Histone deacelytase,
HDAC）是嚴(yán)格調(diào)控組蛋白以及非組蛋白類的蛋白質(zhì)的去乙?；^程的重要酶類,。這種酶能夠?qū)⒁阴；鶑馁嚢彼嵘弦瞥?，從而改變?nèi)旧|(zhì)和蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu),，進(jìn)而調(diào)節(jié)許多重要的細(xì)胞活動,，包括基因轉(zhuǎn)錄、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等,。因此,，組蛋白去乙酰化酶對保持乙?；姆€(wěn)態(tài)是非常重要的,。它們的活性如果出現(xiàn)異常，就會導(dǎo)致基因表達(dá)等細(xì)胞活動的異常,，而這種現(xiàn)象在各種疾病中都有所發(fā)現(xiàn),。正因為此，組蛋白去乙?；傅囊种苿℉DAC
Inhibitors,
HDACIs）最近幾年來被廣泛地研究,，并且在包括神經(jīng)退行性疾病、自體免疫性疾病,、急性移植物抗宿主病等,，許多疾病中被視為具有潛在的治療效果，更重要的是,，其在腫瘤的治療中顯示了良好的效果,。但是，對于HDACIs治療腫瘤的具體機制研究并不深入,，導(dǎo)致其在臨床上的使用受到了極大的限制,。
曹楷博士研究生等在時玉舫研究員的指導(dǎo)下，利用多種腫瘤模型,，探討了HDACIs治療腫瘤的具體機制,。前期研究發(fā)現(xiàn)，HDACIs對于腫瘤的治療作用是與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)的,，并且HDACIs被廣泛報道能夠影響免疫細(xì)胞的活性。由此,，他們提出假設(shè),，HDACIs能夠通過影響腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞存活來發(fā)揮其腫瘤治療作用。研究發(fā)現(xiàn),，HDACIs的確能夠顯著增加腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的數(shù)量和活性,，導(dǎo)致免疫細(xì)胞分泌的抗腫瘤因子大量增加，發(fā)揮顯著的抗腫瘤作用,。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),，HDACIs是通過抑制由Fas-FasL通路介導(dǎo)的免疫細(xì)胞
“激活誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡”（activation-induced cell death,
AICD）過程來減少細(xì)胞死亡，從而增加免疫細(xì)胞數(shù)量,。機制研究表明,，HDACIs能夠通過抑制NFAT1-Egr2通路活性來抑制免疫細(xì)胞FasL分子的表達(dá)，從而抑制下游的凋亡信號激活。當(dāng)免疫細(xì)胞缺失FasL表達(dá)時,，HDACIs的腫瘤治療效果也隨之消失,，腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞數(shù)量也沒有明顯變化。因此,，此項研究證明了HDACIs通過抑制FasL介導(dǎo)的免疫細(xì)胞凋亡來發(fā)揮抗腫瘤作用,，為癌癥治療提供了新的思路和方向。
該研究得到了國家科技部,、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項,、中國科學(xué)院知識創(chuàng)新工程重大項目、國家自然科學(xué)基金委的資助,。
