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近日,，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《The Journal of
Immunology》（影響因子5.362）在線(xiàn)發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所王宏林組題為“Epigenetic
Downregulation of SFRP4 Contributes to Epidermal Hyperplasia in
Psoriasis”的研究論文，揭示了在自身免疫性疾病銀屑病病人和類(lèi)銀屑病小鼠模型中,，Wnt信號(hào)通路的重要抑制基因分泌型卷曲相關(guān)蛋白4（SFRP4）由于甲基化而表達(dá)降低,，增加表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的過(guò)度分裂增殖，從而參與到銀屑病的發(fā)病機(jī)制中,，并且證明在小鼠模型中補(bǔ)充SFRP4蛋白能夠有效抑制銀屑病表型,。 SFRP蛋白家族是抑制Wnt信號(hào)通路的重要蛋白。這類(lèi)蛋白能夠和Wnt配體分子競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,，從而阻止或減少Wnt蛋白配體分子和其細(xì)胞膜表面的卷曲受體結(jié)合的程度,，起到抑制Wnt信號(hào)通路的調(diào)控作用。Wnt信號(hào)通路在進(jìn)化中高度保守,，從果蠅到人類(lèi)都非常類(lèi)似,。作為一個(gè)復(fù)雜的蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)，其功能最常見(jiàn)于胚胎發(fā)育和癌癥,，但也參與成年動(dòng)物的正常生理過(guò)程,。事實(shí)上，Wnt通路參與了和皮膚相關(guān)的幾乎所有生物學(xué)事件,，包括腫瘤,、炎癥,、傷口愈合、干細(xì)胞和老化,。Wnt信號(hào)通路的異常將會(huì)導(dǎo)致基因表達(dá)等細(xì)胞活動(dòng)的異常,，而這種現(xiàn)象在包括銀屑病等皮膚疾病在內(nèi)的各種疾病中都有所發(fā)現(xiàn)。正因?yàn)榇?，Wnt通路和其調(diào)控元件的異常表達(dá)在各類(lèi)疾病中參與發(fā)病機(jī)制的情況被廣泛研究,。但是，對(duì)于銀屑病中Wnt通路的元件參與發(fā)病機(jī)制和其治療潛能的研究并不深入,，導(dǎo)致其在臨床的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)受到了極大的限制,。 白晶博士后等在王宏林研究員的指導(dǎo)下，利用兩種不同的類(lèi)銀屑病小鼠模型,，探討了Wnt抑制性調(diào)節(jié)元件SFRP4參與銀屑病發(fā)生發(fā)展的具體機(jī)制,。研究發(fā)現(xiàn)，在銀屑病病人組織樣本和小鼠模型組織樣本中,，SFRP4在基因和蛋白水平的表達(dá)均比正常對(duì)照組織顯著降低,。研究人員通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)了重組的SFRP4蛋白可以在體外抑制由炎癥因子IL-6引起的角質(zhì)形成細(xì)胞的過(guò)度分裂增殖，這可能部分說(shuō)明為什么病灶部位SFRP4表達(dá)降低后角質(zhì)形成細(xì)胞增殖加速造成表皮增厚,。并且,，在體內(nèi)補(bǔ)充重組SFRP4蛋白可以顯著改善兩種類(lèi)銀屑病小鼠模型的疾病表型，包括減少表皮厚度和真皮淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量等,。進(jìn)一步地,，他們提出假設(shè)，基因啟動(dòng)子的甲基化有可能是銀屑病病灶部位SFRP4表達(dá)降低的原因,。針對(duì)銀屑病病人臨床樣本和類(lèi)銀屑病小鼠模型,，使用亞硫酸氫鹽結(jié)合二代測(cè)序的甲基化研究發(fā)現(xiàn)，SFRP4啟動(dòng)子CpG島發(fā)生顯著的甲基化,。在30%的病人樣本中甚至檢測(cè)出幾乎100%的甲基化水平,。并且在小鼠模型中通過(guò)腹腔注射去甲基化試劑5-aza-dc能夠顯著恢復(fù)SFRP4的基因表達(dá)水平，隨之顯著改善類(lèi)銀屑病模型小鼠的炎癥表型,。因此,，此項(xiàng)研究證明了啟動(dòng)子CpG島甲基化參與造成銀屑病病灶部位Wnt信號(hào)通路負(fù)向調(diào)節(jié)基因SFRP4的表達(dá)降低，并提示SFRP4具有治療銀屑病的應(yīng)用潛能,。 該研究得到了國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委和上海市教委的資助,。
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