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　　近日,，國際學術期刊PLOS Genetics在線發(fā)表了健康科學研究所潘巍峻研究組的最新研究成果“TopBP1 governs hematopoietic stem/progenitor cells survival in zebrafish definitive hematopoiesis”,，這個工作揭示了拓撲異構酶II beta結合蛋白1（topoisomerase II beta binding protein 1, TopBP1）調控造血干細胞增殖穩(wěn)態(tài)的重要機制，指出正常的DNA損傷應答能力在造血干細胞維持其自我更新能力中扮演不可或缺的作用,，為相關血液疾病的治療，如范可尼貧血等，提供了具有研發(fā)價值的藥物靶點,。

　　造血干細胞是所有血細胞的始祖細胞，其通過自我更新維持機體生血需求,；增殖能力受影響時,，造血干細胞庫無法維持，可能導致貧血,、免疫缺陷等疾病,。為了深入理解調控造血作用的分子網絡，博士研究生高磊等人在潘巍峻研究員的指導下,，利用乙基亞硝基脲誘變處理所得到的定向造血缺陷斑馬魚為實驗對象,，探討了影響造血干細胞正常增殖的關鍵因素。他們發(fā)現(xiàn)由于DNA損傷應答進程受阻而被異常激活的凋亡信號會導致造血干細胞庫的消亡,。該研究還發(fā)現(xiàn),，在細胞內在和外在因素的協(xié)同影響下，造血干細胞在正?？焖僭鲋尺^程中會產生大量的自發(fā)DNA突變,；這些DNA損傷會被DNA損傷應答通路識別，其中TopBP1蛋白可以激活ATR激酶的活性,，進而促進下游DNA損傷修復進程,；然而，斑馬魚cas003突變中TopBP1基因的無義突變會導致其表達量降低并無法正常進入細胞核,，導致DNA損傷應答通路被破壞,，最后造成造血干細胞里DNA損傷的積累，從而引發(fā)細胞凋亡,。

　　以上研究工作表明,，造血干細胞高速增殖過程中維持細胞生存穩(wěn)態(tài)的基礎事件,，如DNA損傷應答，一旦被擾亂,，造血干細胞即會失去自我更新的特性,，這很可能是伴有基因組不穩(wěn)定性的一些貧血疾病或骨髓功能喪失癥的致病機理，具有重大的臨床應用價值,。同時,，斑馬魚TopBP1突變體作為模擬相關人類疾病的微小型動物模型，具有重大的機理研究及藥物開發(fā)應用價值,。

　　該研究得到了國家自然科學基金委,、上海市科委的資助。