8月25號,國際學術期刊《Immunity》（IF：21.56）在線發(fā)表了健康科學研究所錢友存研究組與沈南研究組的合作研究論文“Growth
Factor FGF2 Cooperates with Interleukin-17 to Repair Intestinal
Epithelial Damage”。該研究發(fā)現(xiàn)，在腸炎的發(fā)病過程中，宿主腸道固有層的調節(jié)性T細胞（Treg cells）和輔助性T
細胞17(Th17
cells)會針對紊亂的腸道菌群做出響應并分別分泌具有保護作用的生長因子FGF2和白介素17來協(xié)同修復腸道上皮層所受的損傷從而維持腸道粘膜系統(tǒng)的免疫穩(wěn)態(tài)。
宿主的腸道系統(tǒng)存在著數(shù)量驚人的微生物，這些腸道中的微生物群落被統(tǒng)稱為腸道菌群（intestinal
microbiota）。經過漫長的共同進化，腸道為這些微生物提供天然的棲息之地和適宜的生長環(huán)境。同時,腸道菌群能夠發(fā)揮維持宿主自身的消化吸收，能量代謝以及免疫系統(tǒng)的成熟發(fā)育等功能。這種互惠共生關系的和諧存在維持了宿主的腸道穩(wěn)態(tài)乃至個體的健康。宿主的腸道上皮層不僅對于機體抵御外來病原菌的入侵至關重要，還對于自身菌群共生關系的維持十分關鍵。當腸道上皮層受到損傷且沒有被正確修復時，這些原本共生的腸道菌群會發(fā)生失調和紊亂，并通過宿主的先天免疫信號通路如Toll樣受體（toll
like receptor，TLR）通路來啟動宿主的腸道炎癥反應，繼而導致或加速腸道炎癥疾病如炎癥性腸病(inflammatory
bowel disease, IBD)和結腸癌(colorectal
cancer，CRC)的發(fā)生發(fā)展。為了避免腸道炎癥反應的過度激活，腸道粘膜免疫系統(tǒng)也會迅速做出響應并力圖修復受損的腸道上皮層從而使得腸道穩(wěn)態(tài)得以重建。這一過程一般由多種胞外因子(如細胞因子和生長因子等)參與完成，但這些因子之間的合作網(wǎng)絡仍有待闡明。白介素17（IL-17）家族細胞因子是一類新近被發(fā)現(xiàn)的細胞因子類群，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)該家族成員與炎癥的發(fā)生有著密切的聯(lián)系。其代表性成員IL-17A（也稱IL-17）作為該家族中研究最為深入的成員，已經被認為參與了機體的多種炎癥反應和疾病發(fā)展。自IL-17A首次發(fā)現(xiàn)以來，人們已經發(fā)現(xiàn)了六個IL-17家族細胞因子，分別為IL-17A至F。其受體家族具有五個成員，分別為IL-17RA至RE。2011年至今，錢友存實驗室系統(tǒng)地研究了該家族細胞因子在腸道粘膜免疫中的功能，并分別在《Nature
Immunology》（2011）和《Immunity》（2014）上發(fā)表論文闡明該家族新成員白介素17C在多種腸道免疫疾病中的作用機制。
為了進一步解析腸道粘膜免疫反應中復雜的信號網(wǎng)絡和腸道菌群免疫穩(wěn)態(tài)之間的調控關系，宋昕陽博士和博士研究生戴黛合作利用IL-17A和FGF2基因缺陷小鼠建立的腸道炎癥模型，多種免疫學分析手段和16SrRNA基因測序技術等方法發(fā)現(xiàn)紊亂的腸道菌群除了會導致腸道的炎癥反應以外，也會促使機體誘導Treg和Th17細胞分別產生FGF2和IL-17來協(xié)同誘導腸道上皮層中損傷修復相關基因的表達從而使得失調的腸道菌群和粘膜炎癥反應回歸穩(wěn)態(tài)。FGF2或IL-17A基因的缺失將導致腸道上皮修復的減慢和致炎性腸道菌群的不可控增殖繼而導致更嚴重的腸炎病理。研究還首次發(fā)現(xiàn)失調的腸道菌群可以誘導TGFβ1在腸道中的表達，從而誘導腸道Treg細胞特異性產生FGF2來促進其免疫調節(jié)功能。從分子機制上來說，研究人員首次發(fā)現(xiàn)IL-17信號通路下游重要的接頭蛋白Act1通過與SOS1競爭結合GRB2來抑制FGF2的ERK信號通路的激活，但當IL-17和FGF2信號同時存在時（比如腸炎發(fā)生的情況下），Act1會優(yōu)先結合到IL-17受體復合物上，使得其對FGF2下游ERK信號通路的抑制得以解除，由此放大了這兩個因子所介導信號的下游生物學效應。該研究不僅發(fā)現(xiàn)了機體維持腸道菌群免疫穩(wěn)態(tài)的新機制，也對于解析腸炎相關疾病的致病機理有重要的理論與臨床意義。
該課題受到國家自然科學基金委，國家科技部，中國科學院和上海市科委的經費支持。
