11月2日，國際高端生命科學(xué)雜志eLIFE在線發(fā)表了上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院徐天樂教授研究組題為“Tissue acidosis
induces neuronal necroptosis via ASIC1a channel independent of its
ionic
conduction”的新成果，該研究揭示缺血性腦卒中分子病理新機(jī)制，并且鑒定了介導(dǎo)缺血性神經(jīng)細(xì)胞死亡的關(guān)鍵信號分子，為指導(dǎo)腦卒中防治提供了新線索和實驗依據(jù)。
缺血性腦卒中是一種高發(fā)性，高致殘和高致死性疾病。然而，目前治療缺血性腦卒中的有效藥物極為稀缺，美國食品藥品管理局（FDA）僅僅批準(zhǔn)了一種溶栓藥物t-PA用于臨床治療。即便如此，t-PA依然具有治療有效時間窗短，易引起繼發(fā)性腦出血等諸多應(yīng)用局限性。因此，研究致病機(jī)理并鑒定由缺血引起的神經(jīng)細(xì)胞死亡的關(guān)鍵信號分子，就成為了腦卒中相關(guān)研究的重中之重。
徐天樂教授研究組以往的研究支持酸敏感離子通道1a（ASIC1a）是缺血性腦卒中治療的新型分子靶點（Neuron, 2005; J
Neurosci, 2011; 2013; Cell Death Differ,
2013）。然而ASIC1a通道介導(dǎo)缺血性神經(jīng)細(xì)胞損傷的下游信號分子始終不清，嚴(yán)重妨礙了其作為腦卒中治療藥物靶點的開發(fā)研究。此項新研究發(fā)現(xiàn)，缺血致氧氣和葡萄糖缺失，進(jìn)而引起腦組織酸化，導(dǎo)致作為ASIC1a通道的配體——質(zhì)子的濃度持續(xù)升高，一方面激活A(yù)SIC1a通道并促使其脫敏；另一方面在質(zhì)子配體的作用下，ASIC1a蛋白與一種重要的細(xì)胞內(nèi)死亡誘發(fā)激酶RIP1特異性結(jié)合，引發(fā)后者的磷酸化，進(jìn)而激活神經(jīng)細(xì)胞程序性壞死（necroptosis）進(jìn)程，導(dǎo)致腦組織壞死。特異性抑制RIP1的磷酸化或者敲減RIP1的蛋白表達(dá)，都可以高效的抑制神經(jīng)元程序性壞死。有趣的是，在這一重要病理過程中，身為離子通道的ASIC1a卻“不務(wù)正業(yè)”，與RIP1的結(jié)合以及RIP1磷酸化都與其“本職工作”－－離子流通功能無關(guān)。這一新發(fā)現(xiàn)顛覆了缺血過程中細(xì)胞鈣離子超載致死的傳統(tǒng)認(rèn)識，為基于ASIC1a通道的腦卒中治療藥物研究提供了全新的理論指導(dǎo)。鑒于多發(fā)性硬化癥，亨廷頓氏癥等神經(jīng)退行性疾病也伴有明顯的神經(jīng)組織酸化，該新發(fā)現(xiàn)對包括這些疾病在內(nèi)的其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病防治的廣泛指導(dǎo)意義有待進(jìn)一步研究。
這項工作由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后王宜之和博士研究生王晶晶作為共同第一作者完成，研究工作得到了國家科技部、自然基金委和中國博士后基金等支持。同時還得到了美國University
of Texas的朱曦教授和Morehouse School of Medicine的熊志剛教授的合作支持。
原文鏈接：http://elifesciences.org/content/elife/4/e05682.full.pdf
徐天樂研究組鏈接：http://bmf.shsmu.edu.cn/xulab/
