1月11日，國際腫瘤學(xué)重要學(xué)術(shù)期刊Oncogene在線發(fā)表了中科院上海生命科學(xué)研究院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所孫宇研究組的最新研究成果“SFRP2
augments WNT16B signaling to promote therapeutic resistance in the
damaged tumor
microenvironment”，揭示W(wǎng)nt信號(hào)通路在腫瘤耐藥性形成過程中的核心地位和分子機(jī)制，并顛覆了過往人們對(duì)于SFRP2這一分子在很多癌型中對(duì)于Wnt通路拮抗作用的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)。
盡管當(dāng)今人類已經(jīng)擁有了醫(yī)學(xué)史上最高明的診療手段，但在復(fù)雜疾病面前依舊顯得力不從心。多年來困擾醫(yī)生和患者的腫瘤耐藥性，逐漸成為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代必須正視和積極解決的問題。多種“新型”臨床技術(shù)不論怎樣走馬燈般變換出現(xiàn)，卻往往忽視了在癌細(xì)胞自身基因組水平變化和表觀遺傳水平修飾之外的第三者-癌細(xì)胞周邊的微環(huán)境。越來越多的證據(jù)表明，微環(huán)境對(duì)于腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率的持續(xù)走高起到舉足輕重的作用。
博士生朱德祥和陳斐等人在孫宇研究員的帶領(lǐng)和指導(dǎo)下，以全基因組表達(dá)譜分析發(fā)現(xiàn)一種與Wnt信號(hào)通路調(diào)控有關(guān)的可溶因子SFRP2在經(jīng)過基因毒試劑（如bleomycin）處理過的前列腺基質(zhì)細(xì)胞PSC27中被高度上調(diào)。良性前列腺上皮細(xì)胞，癌變前列腺上皮細(xì)胞和前列腺基質(zhì)組織內(nèi)細(xì)胞之間SFRP2表達(dá)呈現(xiàn)明顯的差異，基質(zhì)細(xì)胞群在DNA損傷后更易發(fā)生SFRP2高度上調(diào)，即存在細(xì)胞類型特異性。DNA損傷條件下SFRP2的誘導(dǎo)性表達(dá)受到NF-κB復(fù)合體的調(diào)控。基質(zhì)細(xì)胞生成的另一重要外泌分子WNT16B所影響的癌細(xì)胞canonical
Wnt信號(hào)通路被SFRP2在微環(huán)境中進(jìn)一步激活，該過程卻可被DKK1廢除。值得注意的是，癌細(xì)胞的增殖率、遷移率、侵襲性和異質(zhì)性，均在廣譜PSC27-RAD胞外液作用下大幅提高；而一旦SFRP2被清除，以上活性則顯著減弱。WNT16B上調(diào)前列腺癌細(xì)胞對(duì)化療試劑的耐受性，而SFRP2的存在卻使其更加明顯，暗示前者是該過程的中心分子、后者為輔助因素。利用促使前列腺癌組織內(nèi)細(xì)胞凋亡程度顯著上升的WNT16B特異性抗體，模擬臨床治療條件下的生理現(xiàn)實(shí)，針對(duì)負(fù)荷移植瘤的免疫缺陷型小鼠進(jìn)行化療和抗體給藥，發(fā)現(xiàn)化療本身使得腫瘤減小近40%，而協(xié)同使用免疫療法可以進(jìn)一步縮小腫塊。
治療過程中的癌癥趨于向惡性發(fā)展并迅速獲得耐藥性，是目前臨床醫(yī)學(xué)面臨的巨大難題。該研究發(fā)現(xiàn)微環(huán)境中的SFRP2實(shí)際是Wnt通路興奮劑，而特異性抑制WNT16B可促進(jìn)體內(nèi)條件下腫瘤細(xì)胞凋亡，剝奪腫瘤從損傷性激活的微環(huán)境獲得耐藥性的途徑，降低腫瘤對(duì)化療藥物的耐藥性，為將來轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)提供了重要借鑒和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
這一項(xiàng)目得到了美國國防部前列腺癌研究領(lǐng)域、中國自然科學(xué)基金委和中科院等相關(guān)經(jīng)費(fèi)資助。
