2月18日,，醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)部陳學(xué)進(jìn)研究員課題組和附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病研究所李小英教授課題組的合作研究成果在國(guó)際一流學(xué)術(shù)雜志Cell子刊
- Cell Metabolism (影響因子：17.565)上在線發(fā)表。研究論文題為“Paternal Psychological
Stress Reprograms Hepatic Gluconeogenesis in
Offspring”,。該項(xiàng)工作全部由醫(yī)學(xué)院科研人員在國(guó)內(nèi)獨(dú)立完成，陳學(xué)進(jìn)研究員的博士研究生吳鈴為論文的第一作者,，瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病研究所的陸炎博士和焦陽(yáng)博士為論文的共同第一作者,。研究首次發(fā)現(xiàn)，父親的心理應(yīng)激,，通過(guò)表觀遺傳等機(jī)制調(diào)控子代的糖代謝狀況,，進(jìn)一步證實(shí)了環(huán)境因素介導(dǎo)的跨代遺傳調(diào)控作用。
當(dāng)今社會(huì),，隨著經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展,，生活方式的轉(zhuǎn)型，焦慮,、緊張,、抑郁等心理壓力與應(yīng)激日益頻繁，已嚴(yán)重危害人類(lèi)健康,。大量人群流行病學(xué)研究表明,，心理應(yīng)激（Psychological
stress）與多個(gè)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),，如神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病,、腫瘤,、2型糖尿病等。此外,，近年來(lái)的研究表明,，母親的心理應(yīng)激，尤其是妊娠期間的應(yīng)激,，可促進(jìn)子代肥胖和2型糖尿病的發(fā)生,。但父親應(yīng)激，能否影響或調(diào)控子代的糖代謝情況,，目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道,。鑒于此，雙方課題組通力協(xié)作,，以C57BL/6小鼠為動(dòng)物模型,，系統(tǒng)的探討了這一跨代遺傳現(xiàn)象及背后的分子機(jī)制。研究人員將8周齡雄性小鼠置于50毫升離心管中(Restraint
stress),，每天2小時(shí),，持續(xù)2周 (Stress組)。對(duì)照組小鼠
(Control組)在此期間,，自由進(jìn)食與活動(dòng),。2周后，將兩組小鼠分別與正常雌鼠交配,，進(jìn)而獲得子代小鼠
(F1),。進(jìn)而，課題組詳細(xì)觀察了兩組小鼠(Control-F1,、Stress-F1)的糖代謝表型,，并發(fā)現(xiàn)：Stress-F1小鼠表現(xiàn)為血糖升高，丙酮酸耐量實(shí)驗(yàn)表明肝臟糖異生和肝糖輸出能力增強(qiáng),，而葡萄糖和胰島素耐量實(shí)驗(yàn)表明胰島素敏感性并未改變,。在基因表達(dá)層面，Stress-F1小鼠肝臟PEPCK的蛋白水平顯著增加,，但mRNA無(wú)明顯改變,，提示PEPCK的表達(dá)可能受到轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)節(jié)。由此,，課題組通過(guò)MicroRNA表達(dá)譜芯片,，篩選出調(diào)節(jié)PEPCK表達(dá)的一個(gè)MicroRNA:
miRNA-466b-3p的表達(dá)在Stress-F1小鼠肝臟中顯著下調(diào)。在此基礎(chǔ)上，課題組發(fā)現(xiàn)父親應(yīng)激后,，血清糖皮質(zhì)激素水平顯著升高,，引起精子miRNA-466b-3p啟動(dòng)子區(qū)域甲基化程度的增加，并遺傳至子代小鼠,，導(dǎo)致其肝臟中miR-466b-3p的表達(dá)下調(diào),，引起PEPCK蛋白表達(dá)的增加，從而引發(fā)子代小鼠糖異生增加,，血糖升高,。
本研究首次發(fā)現(xiàn)，父親的心理應(yīng)激,，通過(guò)表觀遺傳等機(jī)制,，調(diào)控子代的糖代謝狀況。有趣的是,，近年來(lái),，父親至子代的跨代遺傳調(diào)控作用(Intergeneration)，已在多個(gè)動(dòng)物模型上被發(fā)現(xiàn),。例如,，給予父親高脂、低蛋白等飲食處理后,，可影響子代胰島、肝臟中糖脂代謝相關(guān)基因的表達(dá),，進(jìn)而影響子代小鼠的糖脂代謝穩(wěn)態(tài),。因此，本研究進(jìn)一步證實(shí)了環(huán)境因素介導(dǎo)的跨代遺傳調(diào)控作用,。而這些結(jié)果,，將為日后人群層面相關(guān)疾病的研究提供有益的線索和理論基礎(chǔ)。
陳學(xué)進(jìn)研究員課題組長(zhǎng)期致力于生殖,、胚胎發(fā)育研究,，李小英教授課題組則擅長(zhǎng)于糖脂代謝的病理生理機(jī)制研究。在本項(xiàng)研究中,，雙方取長(zhǎng)補(bǔ)短,，精心合作，從而在該領(lǐng)域取得了這一重要研究進(jìn)展,。該項(xiàng)工作也得到國(guó)家科技部973重點(diǎn)研究計(jì)劃和國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目的資助,。
文章鏈接：http://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(16)30006-7
