國際學術(shù)期刊Cell Research日前在線發(fā)表了健康所金穎組和同濟大學張勇組合作研究的最新成果“Comprehensive
profiling reveals mechanisms of SOX2-mediated cell fate
specification in human ESCs and
NPCs”，揭示了SOX2作為一個重要的轉(zhuǎn)錄因子,，在人的胚胎干細胞(human embryonic stem cells,
hESCs)和人的神經(jīng)祖細胞(human neural progenitor cells,
hNPCs)這兩類截然不同卻又具有發(fā)育相關(guān)性的干/祖細胞中的功能和調(diào)控網(wǎng)絡(luò),。
人的胚胎干細胞能夠無限自我更新并具有分化全能性，即在體外特定培養(yǎng)條件下能夠分化為來自三胚層的各種細胞類型,，因而為疾病的細胞治療提供了新的希望,。目前，人的胚胎干細胞和誘導性多能干細胞(induced
pluripotent stem cells)已經(jīng)成功地被應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)各類細胞的定向分化,，例如神經(jīng)干/祖細胞(neural
stem/progenitor cells,
NSCs/NPCs)和神經(jīng)元等,，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的細胞治療奠定了基礎(chǔ)。然而要高效安全地實現(xiàn)hESCs和hNPCs的定向分化,，充分利用hESCs和hNPCs的潛能,，我們首先必須清楚地認識hESCs和hNPCs自我更新和特性維持的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。ESCs和NPCs有一個共同的命運決定因子SOX2,，它既維持ESCs自我更新又能促進神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和NPCs的維持,，因其功能多樣性而備受科研界的矚目。Sox2對于小鼠胚胎的存活,，滋養(yǎng)層和內(nèi)細胞團的分離,，小鼠ESCs的建系和體外培養(yǎng)維持有著不可或缺的作用，同時它還能促進神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育,，維持大腦內(nèi)的NSCs/NPCs數(shù)目,，保證神經(jīng)元正常分化。然而長期以來,，大部分的研究都將研究范疇局限于Sox2在模式動物ESCs和神經(jīng)系統(tǒng)中的功能,，而關(guān)于這一重要的核心全能性因子在hESCs和hESCs分化而來的hNPCs中的功能和作用機制研究甚少且存在爭議，且SOX2是如何促進ESCs向神經(jīng)分化的,，其促神經(jīng)下游基因有哪些都是亟待回答的重要問題,。
健康所博士研究生周宸琳等人和同濟大學博后楊曉勤在健康所金穎研究員和同濟大學張勇教授的帶領(lǐng)和指導下開展合作研究，通過ChIP-seq,，RNA-seq和蛋白質(zhì)譜等手段,，全面比較分析了SOX2在hESCs和hNPCs中的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)。他們的研究發(fā)現(xiàn)SOX2在hESCs和hNPCs中存在至少4個轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：a)
SOX2通過結(jié)合啟動子(promoter)而轉(zhuǎn)錄激活的基因在hESCs和hNPCs中高度重合,，是一群共同的維持自我更新的下游基因,；b)
SOX2在hESCs中預結(jié)合一群表觀遺傳學沉默的促神經(jīng)基因，包括Notch信號通路成員,，從而促進hESCs神經(jīng)分化,；c)
SOX2通過結(jié)合增強子(enhancer)而轉(zhuǎn)錄沉默的基因具有高度細胞特異性,，在hESCs中抑制一群特異的非神經(jīng)譜系分化的下游基因；d)在hNPCs中則調(diào)節(jié)一群神經(jīng)元發(fā)育的下游基因,。不論是SOX2在hESCs中抑制非神經(jīng)譜系的分化還是在hNPCs促神經(jīng)元正常分化,，都是通過抑制經(jīng)典Wnt信號通路實現(xiàn)的。值得注意的是,，這一結(jié)論與小鼠ESCs中Sox2與經(jīng)典Wnt信號通路的關(guān)系截然相反,，這也強調(diào)了利用人的細胞開展研究的必要性。在hESCs中,，SOX2通過轉(zhuǎn)錄激活SFRP2這一Wnt信號通路的拮抗因子,，同時轉(zhuǎn)錄抑制WLS這一Wnt運輸?shù)鞍讖亩_到抑制經(jīng)典Wnt信號通路的作用。研究還發(fā)現(xiàn),，在hESCs中SOX2可以與組蛋白異型H2A.Z相互作用,，后者能夠招募PRC2，從而對SOX2-H2A.Z共定位的染色質(zhì)區(qū)域建立H3K27me3修飾,，實現(xiàn)對包括WLS在內(nèi)的發(fā)育基因的表觀遺傳學沉默修飾,。
SOX2參與了人體發(fā)育的各個階段以及各種疾病的發(fā)生，并且對多種成體干細胞的維持都至關(guān)重要,。本研究的發(fā)現(xiàn)剖析了SOX2從hESCs向神經(jīng)分化各階段的功能和作用機制,，不僅豐富了我們對于SOX2這一重要轉(zhuǎn)錄因子的認識，也為充分利用hESCs和hNPCs的潛能奠定了基礎(chǔ),。
這項工作受到了科技部,、中科院干細胞先導專項、國家自然科學基金委等多項資助,。
