日前，國際學(xué)術(shù)期刊Scientific Reports在線發(fā)表了健康所黃鋼組研究的最新成果“Interaction with
Pyruvate Kinase M2 Destabilizes Tristetraprolin by Proteasome
Degradation and Regulates Cell Proliferation in Breast
Cancer”，該研究揭示了丙酮酸激酶M2（PKM2）作為一個(gè)熱門研究的促癌基因，能夠降解抑癌基因Tristetraprolin（TTP）的轉(zhuǎn)錄后修飾并促進(jìn)TTP進(jìn)入蛋白酶體降解途徑，最終影響到乳腺癌細(xì)胞的增殖。
最近隨著對(duì)腫瘤研究的加深，腫瘤細(xì)胞糖代謝異常再次被引起重視，與糖代謝密切有關(guān)的丙酮酸激酶M2型（PKM2）也成為研究的熱門。PKM2在很多腫瘤細(xì)胞如肝癌、胰腺癌、肺癌、列腺癌等癌癥中表達(dá)比較高。PKM2是糖酵解過程中的限速酶，同時(shí)它還在氧化磷酸化轉(zhuǎn)向糖酵解的過程中起到重要的作用，與腫瘤的惡性程度、腫瘤的轉(zhuǎn)移和腫瘤的發(fā)展等密切相關(guān)。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)過表達(dá)PKM2可以明顯增強(qiáng)腫瘤的無氧糖酵解效應(yīng)，促進(jìn)腫瘤的快速生長，反過來敲除PKM2后可以降低瓦爾伯格效應(yīng)，抑制腫瘤快速生長。現(xiàn)階段，對(duì)于PKM2的研究，主要分為下面三類：基于抗腫瘤作用機(jī)制研究、基于PKM2高通量隨機(jī)篩選和基于PKM2與底物結(jié)合過渡態(tài)的藥物設(shè)計(jì)。利用一些抗體分子以及小分子多肽等可以結(jié)合PKM2蛋白，從而抑制PKM2的催化活性，同時(shí)干擾掉PKM2之后可以明顯增加一些化療藥的化療效果，提高腫瘤的化療敏感性，有望在臨床使用。
健康所博士研究生黃靚倩等人在黃鋼研究員的帶領(lǐng)和指導(dǎo)下開展研究。他們的研究發(fā)現(xiàn)PKM2能夠與TTP蛋白水平結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)TTP的磷酸化，導(dǎo)致其泛素化水平上升，最終通過溶酶體途徑降解TTP。TTP降解促癌基因的mRNA的水平也相應(yīng)降低。同時(shí)，乳腺細(xì)胞的增殖能力也受到了顯著調(diào)控。而使用p38抑制劑SB203580或者p38小干擾RNA時(shí)，這種由PKM2引起的TTP降解就會(huì)明顯減弱，推測p38/MAPK途徑可能參與其中。
PKM2在大多數(shù)腫瘤中高表達(dá)并且在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，該研究工作揭示了PKM2通過與TTP結(jié)合促進(jìn)其蛋白降解的分子機(jī)制，為PKM2作為一個(gè)潛在的腫瘤治療靶點(diǎn)打下分子基礎(chǔ)。
這項(xiàng)工作受到了國家自然科學(xué)基金，國家重大新藥創(chuàng)制，國家科技部等多項(xiàng)資助。
在線地址：http://www.nature.com/articles/srep22449
