4月11日,，The Journal of Clinical Investigation雜志在線發(fā)表了題為“Amyloid
precursor protein-mediated endocyticpathway disruption induces
axonal dysfunctionand
neurodegeneration”的學(xué)術(shù)論文,，該論文是由附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及神經(jīng)病學(xué)研究所丁健青、陳生弟的研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校神經(jīng)科學(xué)系武成彪教授的實(shí)驗(yàn)室共同完成的一項(xiàng)研究成果,。該工作的發(fā)現(xiàn)第一次解釋了阿爾茨海默?。ˋlzheimer‘s
disease，AD）中神經(jīng)生長(zhǎng)因子（Nerve growth factor,，NGF）軸突逆向運(yùn)輸異常的分子機(jī)制,。
目前，世界人口老齡化導(dǎo)致AD的發(fā)病率顯著上升,，已成為危害人類健康的主要威脅之一,，預(yù)計(jì)在2050年，全球每85人中就有一名AD患者,，給社會(huì),、經(jīng)濟(jì)和家庭帶來(lái)了巨大影響和負(fù)擔(dān)。正常人腦內(nèi)與記憶相關(guān)的結(jié)構(gòu)主要是大腦皮層,、海馬以及基底前腦膽堿能神經(jīng)系統(tǒng),，其中，基底前腦膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)是有效維持腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)濃度,、決定人記憶及智能正常的重要結(jié)構(gòu),，NGF在維持基底前腦膽堿能神經(jīng)元的生存及正常功能中起著重要的作用，正常狀態(tài)下,，NGF在神經(jīng)元軸突突觸部位與其受體TrkA結(jié)合,，內(nèi)吞后形成NGF信號(hào)，這一信號(hào)沿軸突逆向運(yùn)輸,，通過(guò)早期內(nèi)體,、晚期內(nèi)體的轉(zhuǎn)運(yùn)傳輸至神經(jīng)元胞體，進(jìn)一步激活其下游通路——PI3K,、Erk等信號(hào),，從而維持神經(jīng)元的存活和正常功能。已有研究發(fā)現(xiàn)AD中基底前腦膽堿能神經(jīng)元早期就出現(xiàn)了萎縮變性及死亡，其產(chǎn)生與NGF信號(hào)異常降低有關(guān),，但NGF信號(hào)異常改變的具體分子機(jī)制至今未明確,。
在丁健青教授及武成彪教授的指導(dǎo)下，瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科徐瑋主治醫(yī)師對(duì)阿爾茨海默病中NGF信號(hào)傳輸異常的分子機(jī)制進(jìn)行了深入的研究,。研究結(jié)果提示,，在AD早期異常增多的淀粉樣前體蛋白（APP）及其代謝產(chǎn)物β-羧基末端片段（β-CTF，C99）可導(dǎo)致小G蛋白（small
GTPases）Rab5的活性增加,。Rab5是細(xì)胞內(nèi)體系統(tǒng)中早期內(nèi)體的標(biāo)志蛋白,，與早期內(nèi)體的形成、融合有關(guān),，其活性的異常增加可導(dǎo)致早期內(nèi)體的異常融合和體積的異常增大，從而影響NGF信號(hào)在神經(jīng)元軸突的逆向運(yùn)輸,；研究還發(fā)現(xiàn),，在應(yīng)用了Rab5顯性負(fù)性突變體-Rab5S34N抑制由APP或C99誘導(dǎo)的Rab5的異常激活后，NGF信號(hào)在軸突逆向運(yùn)輸?shù)漠惓１伙@著改善,，這一結(jié)果也在果蠅的動(dòng)物模型中得以證實(shí),。本研究首次證實(shí)了AD中NGF信號(hào)軸突逆向運(yùn)輸異常的機(jī)制可能是由異常積聚的APP或C99所誘導(dǎo)的Rab5異常激活所致；同時(shí),，本研究中所建立的原代基底前腦膽堿能神經(jīng)元培養(yǎng)體系以及NGF在神經(jīng)元軸突內(nèi)逆向運(yùn)輸動(dòng)態(tài)觀測(cè)體系也將成為今后研究阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制的重要平臺(tái),。
瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及神經(jīng)病學(xué)研究所在陳生弟教授及丁健青研究員的帶領(lǐng)下，長(zhǎng)期致力于阿爾茨海默病的臨床及基礎(chǔ)研究,，希望從中發(fā)現(xiàn)與臨床診治相關(guān)的生物標(biāo)記物及有效藥物靶點(diǎn),，他們此次的研究為Rab5作為一種新的藥物靶點(diǎn)治療阿爾茨海默病的可能性提供了強(qiáng)有力的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委,、科技部國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目,、以及上海市科委
“科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃”基礎(chǔ)重點(diǎn)項(xiàng)目、美國(guó)NIH基金及LuMind ResearchDown Syndrome
Foundation等基金的資助,。
