4月11日，The Journal of Clinical Investigation雜志在線發(fā)表了題為“Amyloid
precursor protein-mediated endocyticpathway disruption induces
axonal dysfunctionand
neurodegeneration”的學術論文，該論文是由附屬瑞金醫(yī)院神經內科及神經病學研究所丁健青、陳生弟的研究團隊聯合美國加州大學圣地亞哥分校神經科學系武成彪教授的實驗室共同完成的一項研究成果。該工作的發(fā)現第一次解釋了阿爾茨海默病（Alzheimer‘s
disease，AD）中神經生長因子（Nerve growth factor，NGF）軸突逆向運輸異常的分子機制。
目前，世界人口老齡化導致AD的發(fā)病率顯著上升，已成為危害人類健康的主要威脅之一，預計在2050年，全球每85人中就有一名AD患者，給社會、經濟和家庭帶來了巨大影響和負擔。正常人腦內與記憶相關的結構主要是大腦皮層、海馬以及基底前腦膽堿能神經系統(tǒng)，其中，基底前腦膽堿能神經系統(tǒng)是有效維持腦內膽堿能神經遞質濃度、決定人記憶及智能正常的重要結構，NGF在維持基底前腦膽堿能神經元的生存及正常功能中起著重要的作用，正常狀態(tài)下，NGF在神經元軸突突觸部位與其受體TrkA結合，內吞后形成NGF信號，這一信號沿軸突逆向運輸，通過早期內體、晚期內體的轉運傳輸至神經元胞體，進一步激活其下游通路——PI3K、Erk等信號，從而維持神經元的存活和正常功能。已有研究發(fā)現AD中基底前腦膽堿能神經元早期就出現了萎縮變性及死亡，其產生與NGF信號異常降低有關，但NGF信號異常改變的具體分子機制至今未明確。
在丁健青教授及武成彪教授的指導下，瑞金醫(yī)院神經內科徐瑋主治醫(yī)師對阿爾茨海默病中NGF信號傳輸異常的分子機制進行了深入的研究。研究結果提示，在AD早期異常增多的淀粉樣前體蛋白（APP）及其代謝產物β-羧基末端片段（β-CTF，C99）可導致小G蛋白（small
GTPases）Rab5的活性增加。Rab5是細胞內體系統(tǒng)中早期內體的標志蛋白，與早期內體的形成、融合有關，其活性的異常增加可導致早期內體的異常融合和體積的異常增大，從而影響NGF信號在神經元軸突的逆向運輸；研究還發(fā)現，在應用了Rab5顯性負性突變體-Rab5S34N抑制由APP或C99誘導的Rab5的異常激活后，NGF信號在軸突逆向運輸的異常被顯著改善，這一結果也在果蠅的動物模型中得以證實。本研究首次證實了AD中NGF信號軸突逆向運輸異常的機制可能是由異常積聚的APP或C99所誘導的Rab5異常激活所致；同時，本研究中所建立的原代基底前腦膽堿能神經元培養(yǎng)體系以及NGF在神經元軸突內逆向運輸動態(tài)觀測體系也將成為今后研究阿爾茨海默病發(fā)病機制的重要平臺。
瑞金醫(yī)院神經內科及神經病學研究所在陳生弟教授及丁健青研究員的帶領下，長期致力于阿爾茨海默病的臨床及基礎研究，希望從中發(fā)現與臨床診治相關的生物標記物及有效藥物靶點，他們此次的研究為Rab5作為一種新的藥物靶點治療阿爾茨海默病的可能性提供了強有力的實驗依據。
該研究得到了國家自然科學基金委、科技部國家重點基礎研究發(fā)展計劃項目、以及上海市科委
“科技創(chuàng)新行動計劃”基礎重點項目、美國NIH基金及LuMind ResearchDown Syndrome
Foundation等基金的資助。
