近日，Cancer Research雜志在線發(fā)表了題為“The Phenotypic and Signaling
Consequences of a Novel Aberrantly Spliced Tran of Fibroblast
Growth Factor Receptor 3 in Hepatocellular
Carcinoma”的學術(shù)論文，該論文是由瑞金醫(yī)院普外科彭承宏、沈柏用、邱偉華的研究團隊在上海消化外科研究所獨立完成的一項研究成果。該研究闡明了肝癌中纖維母細胞生長因子受體3（FGFR3）剪接突變對肝癌生物學行為調(diào)控的分子機制。
目前，肝癌發(fā)生發(fā)展的確切機制尚不明確，傳統(tǒng)的AFP診斷肝癌的特異性和敏感性一般，以索拉菲尼為骨干藥物的靶向治療也獲益有限。近年來瑞金醫(yī)院普外科團隊發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌中存在FGFR3的特異性異常高表達，其表達程度和肝癌的惡性密切相關(guān)，然而其表達異常的具體分子機制和確切調(diào)控網(wǎng)絡(luò)至今尚未明確。
在彭承宏教授和沈柏用教授的指導(dǎo)下，邱偉華教授對肝癌中FGFR3剪接變異的分子機制進行了深入的研究，研究結(jié)果提示：在中國人群肝癌中存在一定比例的FGFR3第7-9外顯子剪接突變，突變后的FGFR3與配體結(jié)合力明顯高于野生型FGFR3，導(dǎo)致FGFR3出現(xiàn)獨立于配體的受體自激活，而且可以出現(xiàn)獨立于配體或者低配體結(jié)合力的受體自身二聚體化和自身磷酸化，這些突變可導(dǎo)致FGFR3功能異常，激活ERK和PI3K/AKT/mTOR等多個下游信號通路，通過E-cadhein、Snail、Vimentin和MMP-9等效應(yīng)基因促進肝癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。本研究首次證實了肝癌中FGFR3剪接變異導(dǎo)致的異常信號通路激活是促進肝癌高轉(zhuǎn)移性、高侵襲性的可能因素。同時本研究中所建立的橋接法靶基因合成、受體配體結(jié)合力檢測體系以及受體二聚體檢測體系也將成為今后研究肝癌發(fā)病機制的重要平臺。
此次的研究為FGFR3作為一種新的藥物靶點治療肝癌提供了強有力的實驗依據(jù)。該研究得到了國家自然科學基金委和上海市科委慈善研究基金的資助，全部研究在國內(nèi)完成，具有完全獨立的知識產(chǎn)權(quán)，研究結(jié)果已申報2項專利。并且，針對原發(fā)性肝癌進行了序列性研究，由淺入深、逐步推進地發(fā)表了多篇較高質(zhì)量研究論文。
