2016年7月4日，國際知名期刊Oncogene在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所時玉舫研究組題為“TNFα-activated
Mesenchymal Stromal Cells Promote Breast Cancer Metastasis through
Recruiting CXCR2+
Neutrophils”的研究成果，闡述了腫瘤壞死因子TNFα激活的間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem/stromal
cells，MSCs）通過招募中性粒細(xì)胞促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的新機(jī)制。
MSCs是一種廣泛存在于機(jī)體大部分組織中的成體干細(xì)胞。除了具有自我更新和分化能力外，MSCs還具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)能力。在腫瘤發(fā)生時，MSCs可以從骨髓等組織器官遷移至腫瘤微環(huán)境中，調(diào)控腫瘤發(fā)生、發(fā)展。時玉舫研究員課題組的前期研究發(fā)現(xiàn)腫瘤中的MSCs通過分泌大量的趨化因子如CCL2、CCL7、CCL12等，招募單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞到達(dá)腫瘤部位，促進(jìn)腫瘤生長。此外，腫瘤部位大量存在的TNFα可以激活MSCs，使其具有與腫瘤MSCs相似的調(diào)節(jié)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的能力以及促腫瘤生長的特性。然而，MSCs調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制尚未闡明。
近期，博士研究生于鵬飛等在王瑩研究員和時玉舫研究員的共同指導(dǎo)下發(fā)現(xiàn)，TNFα激活的MSCs具有促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移的能力。MSCs在TNFα激活后會上調(diào)多種趨化因子的表達(dá)，包括CCL5、CCR2配體以及CXCR2配體。利用CCL5基因敲除小鼠來源的MSCs或CCR2抑制劑均并不能阻斷TNFα激活MSCs的促腫瘤轉(zhuǎn)移能力。然而，阻斷CXCR2卻可以顯著抑制TNFα激活MSCs的促腫瘤轉(zhuǎn)移能力。趨化因子受體——CXCR2主要表達(dá)在中性粒細(xì)胞上，TNFα激活的MSCs借以分泌的高水平CXCR2配體（CXCL1，CXCL2和CXCL5）招募中性粒細(xì)胞至腫瘤部位。此外，特異性去除中性粒細(xì)胞可以抑制TNFα激活MSCs的促轉(zhuǎn)移能力。研究發(fā)現(xiàn)，CXCR2+中性粒細(xì)胞可以與腫瘤細(xì)胞相互作用，促進(jìn)促腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)。更重要的是，在乳腺癌病人的組織樣本分析中發(fā)現(xiàn)相似的基因變化模式。這一研究不僅揭示了炎癥因子調(diào)控MSCs促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的新機(jī)制，也為靶向調(diào)控MSCs介導(dǎo)中性粒細(xì)胞的趨化能力在癌癥治療中的應(yīng)用提供了新的思路。
該工作得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院和上海市科委的相關(guān)資助。
