2016年7月8日，國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊Cell
Reports在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所時(shí)玉舫研究組題為“ SHP1 Regulates
Bone Mass by Directing Mesenchymal Stem Cell
Differentiation”的最新研究成果，揭示了蛋白酪氨酸磷酸酶SHP1調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem
cells，MSCs）分化的新機(jī)制。
MSCs最早在骨髓中發(fā)現(xiàn)，是一種具有與成纖維狀細(xì)胞相似形態(tài)的多能干細(xì)胞，能夠分化為脂肪細(xì)胞和成骨細(xì)胞。作為骨骼和脂肪組織的共同源泉，MSCs向成脂和成骨方向的分化處于一個(gè)平衡狀態(tài)，該狀態(tài)的失衡與多種代謝疾病如肥胖、骨質(zhì)疏松和骨硬化癥等密切相關(guān)，但MSCs的成脂成骨分化的具體調(diào)節(jié)機(jī)制尚未闡明。
博士研究生蔣夢(mèng)會(huì)在時(shí)玉舫研究員和王瑩研究員的指導(dǎo)下發(fā)現(xiàn)，蛋白酪氨酸磷酸酶SHP1作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵分子參與調(diào)控MSCs成脂成骨分化。基于SHP1突變型（mev/mev）小鼠自發(fā)骨質(zhì)疏松的表型分析，研究發(fā)現(xiàn)SHP1突變小鼠骨髓來源的MSCs成骨分化能力顯著降低，成脂分化潛能明顯提高。利用SHP-1抑制劑以及siRNA敲低SHP-1在MSCs中的表達(dá)可以得到與SHP1突變小鼠骨髓來源的MSCs相似的分化現(xiàn)象。將MSCs與羥基磷灰石植入裸鼠后，SHP-1突變小鼠骨髓來源的MSCs骨形成明顯減少，脂肪形成增加。通過一系列研究發(fā)現(xiàn)，SHP1對(duì)MSCs成骨成脂分化的調(diào)節(jié)依賴于其與GSK3β結(jié)合，并利用其酶活性使得GSK3β的pTyr216位點(diǎn)去磷酸化，從而誘導(dǎo)β-catenin累積促進(jìn)Wnt信號(hào)，引起成骨分化的增加。的確，利用SHP1fl/flDermo1-cre小鼠，這個(gè)研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明在MSCs中條件性去除SHP-1，該小鼠表現(xiàn)出明顯的骨質(zhì)減少和脂肪組織增多。該研究揭示了SHP1調(diào)控MSCs分化的新功能，并對(duì)理解骨質(zhì)疏松和肥胖的形成機(jī)制具有重要意義，提供了新的視角。
該工作得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院和上海市科委的相關(guān)資助。
Mechanisms of SHP1 dictating MSC differentiation
Jiang et al., Cell Reports (2016)
SHP1調(diào)控MSCs分化方向的機(jī)制
（1） SHP1促進(jìn)MSCs向成骨細(xì)胞分化，并抑制向成脂分化。
（2） SHP1通過增強(qiáng)Wnt信號(hào)進(jìn)而調(diào)控MSCs的分化。具體來講就是，SHP1去磷酸化GSK3β的Y216位點(diǎn)，抑制GSK3β的激酶活性，使得β-catenin得以累積，從而促進(jìn)下游基因的轉(zhuǎn)錄。
