國(guó)際著名學(xué)術(shù)雜志American Journal of Human Genetics (AJHG,
IF=10.794)在2017年第一期在線發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞分化與凋亡重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室張健課題組在變構(gòu)領(lǐng)域的最新成果Proteome-scale
investigation of protein allosteric regulation perturbed by somatic
mutations in 7,000 cancer
genomes，報(bào)告其發(fā)展了通過(guò)大規(guī)模腫瘤基因組在蛋白結(jié)構(gòu)上的變構(gòu)映射精準(zhǔn)識(shí)別各類(lèi)型腫瘤全新靶標(biāo)的方法，并利用該方法發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌的全新靶標(biāo)PDE10A。
隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，識(shí)別各種腫瘤亞型所特有的全新靶標(biāo)已經(jīng)成為靶向藥物開(kāi)發(fā)的重要前提。隨著臨床大量各類(lèi)腫瘤病人基因組數(shù)據(jù)的不斷累積，解析腫瘤基因組高內(nèi)涵數(shù)據(jù)，識(shí)別與各亞型腫瘤有關(guān)或者驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生的基因（Driver
genes）及其表達(dá)蛋白，繼而利用現(xiàn)有藥物或發(fā)展全新小分子靶向該蛋白靶標(biāo)，為該類(lèi)型患者提供個(gè)體化治療已成為了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代藥物發(fā)現(xiàn)的全新趨勢(shì)。
變構(gòu)（Allostery）指在遠(yuǎn)離蛋白底物位點(diǎn)的變構(gòu)位點(diǎn)（Allosteric
Site）結(jié)合調(diào)節(jié)小分子，從而調(diào)節(jié)蛋白底物位點(diǎn)功能的現(xiàn)象，是生命體中廣泛存在且十分重要的一種調(diào)節(jié)機(jī)制。在本工作中，張健等解析了33類(lèi)腫瘤的7000例臨床病人基因組，將識(shí)別的47,000多個(gè)突變數(shù)據(jù)映射至已發(fā)現(xiàn)的蛋白結(jié)構(gòu)上，發(fā)現(xiàn)這些腫瘤基因組樣本中的突變主要富集于蛋白的變構(gòu)位點(diǎn)以及底物位點(diǎn)。基于這個(gè)現(xiàn)象，他們?cè)O(shè)計(jì)了根據(jù)映射在變構(gòu)位點(diǎn)的突變分布來(lái)識(shí)別針對(duì)不同腫瘤新靶標(biāo)的方法AlloDriver。利用這個(gè)方法，他們發(fā)現(xiàn)了非小細(xì)胞肺癌的全新靶標(biāo)PDE10A
（注：PDE10A是一個(gè)已知的用于治療精神類(lèi)疾病的藥物靶點(diǎn)），并通過(guò)化學(xué)生物學(xué)方法證明PDE10A已上市的藥物可以有效殺傷非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株，為非小細(xì)胞肺癌的治療提供了新的途徑。
張健課題組自2009年起長(zhǎng)期致力于變構(gòu)在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的研究，課題組先后在變構(gòu)調(diào)節(jié)機(jī)制闡明、變構(gòu)藥物設(shè)計(jì)方法發(fā)展及變構(gòu)小分子發(fā)現(xiàn)方面做出系列工作，以通訊作者在Chem
Rev, Chem Soc Rev, Nucleic Acids Res, Bioinformatics, Structure,
ACS Med Chem
Lett等多個(gè)重要學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表了一系列變構(gòu)研究成果。本論文的第一作者為張健課題組的沈倩誠(chéng)博士以及美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院的程飛雄博士，論文的共同通訊作者還包括美國(guó)范德堡大學(xué)的趙中明教授。此外，上海交通大學(xué)的陳國(guó)強(qiáng)教授，華東師范大學(xué)的劉明耀教授以及盧偉強(qiáng)博士對(duì)論文亦有貢獻(xiàn)。
文章鏈接：http://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2016.09.020
