上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院和平婦幼保健院黃荷鳳院長領(lǐng)銜的課題組發(fā)現(xiàn)，女性妊娠前高雄激素癥可能增加子代糖代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)，而表觀遺傳改變的傳代效應(yīng)可能是其分子機(jī)制之一。這項(xiàng)研究成果近日在線發(fā)表于《細(xì)胞》出版社和《柳葉刀》雜志支持的《EBioMedicine》雜志，為胚胎源性疾病理論提供了新的支持。
高雄激素癥是育齡期婦女最常見的生殖內(nèi)分泌疾病之一，其發(fā)生率在不孕人群中高達(dá)15%。既往的研究表明，卵泡內(nèi)過多的雄激素干擾卵子發(fā)育潛能，并進(jìn)一步影響受精和胚胎發(fā)育。近年來，通過輔助生殖技術(shù)的應(yīng)用，高雄激素癥女性可以獲得與正常女性相當(dāng)?shù)娜焉锫剩渥哟慕h(yuǎn)期健康狀態(tài)并不明確，這一問題已經(jīng)引起了科學(xué)家們的廣泛關(guān)注。課題組首次開展了一項(xiàng)針對高雄激素癥出生子代的前瞻性隊(duì)列研究，對1782名行輔助生殖技術(shù)助孕的女性進(jìn)行了長達(dá)6年的隨訪。結(jié)果表明，妊娠前患高雄激素癥的婦女，其子代在學(xué)齡前即表現(xiàn)出了顯著升高的空腹血糖水平及HOMA-IR指數(shù)。令人吃驚的是，這些兒童中有2.56%出現(xiàn)了前驅(qū)糖尿病（prediabetes），發(fā)病率是對照組兒童的近4倍（OR：3.98
(1.16,13.58)）。隨著研究的進(jìn)一步深入，課題組發(fā)現(xiàn)高雄激素在體內(nèi)和體外均改變?nèi)祟惵涯讣?xì)胞中糖代謝關(guān)鍵印記基因的表達(dá)，這一改變在子代外周血細(xì)胞中也同樣存在。為了驗(yàn)證這一臨床發(fā)現(xiàn)，課題組通過大鼠模型得到了類似的表型。妊娠前高雄狀態(tài)的雌鼠，其子代在幼年期即出現(xiàn)了胰島素分泌障礙及糖尿病，并且在成年后也不能得到糾正。分子實(shí)驗(yàn)表明，高雄狀態(tài)不僅改變了親代卵子（生殖細(xì)胞）糖代謝關(guān)鍵印記基因的甲基化和表達(dá)水平，尤為重要的是，通過代間遺傳（intergenerational
inheritance）效應(yīng)，這一表觀遺傳“烙印”被傳遞至了子代靶細(xì)胞——胰島細(xì)胞（體細(xì)胞）中，并一直攜帶至成年。
上述研究從表觀遺傳學(xué)的角度，揭示了女性高雄激素通過干擾親代配子相關(guān)印記基因從而導(dǎo)致子代靶細(xì)胞表遺傳改變進(jìn)一步致其糖代謝異常的分子機(jī)制，為生殖內(nèi)分泌障礙致子代胚胎源性疾病的發(fā)病機(jī)制提供了證據(jù)。同時(shí)，表觀遺傳學(xué)的傳代效應(yīng)也為糖尿病等重大疾病的發(fā)病機(jī)制開拓了全新的領(lǐng)域。
