近日，附屬仁濟醫(yī)院上海市腫瘤研究所“癌基因及相關(guān)基因國家重點實驗室”研究員張志剛和膽胰外科主任醫(yī)師孫勇偉共同帶領(lǐng)團隊在國際著名的醫(yī)學(xué)雜志Gastroenterology（《胃腸病學(xué)》，IF=18.187）發(fā)表了題為《5-HT信號促進代謝應(yīng)激下胰腺腫瘤細(xì)胞的Warburg效應(yīng)和小鼠胰腺腫瘤的生長》的研究論文。該項研究闡明了胰腺癌腫瘤微環(huán)境中神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT）系統(tǒng)的存在及其失調(diào)現(xiàn)象，證明了5-HT通過調(diào)控有氧糖酵解促進胰腺癌細(xì)胞在代謝應(yīng)激條件下的生長，進而促進胰腺癌的惡性進展。該論文提供了神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)對腫瘤調(diào)控作用的直接證據(jù)，進一步詮釋了腫瘤的系統(tǒng)性調(diào)控理念。這是仁濟醫(yī)院與上海市腫瘤研究所“院所合一”后再次產(chǎn)出的科研碩果。
據(jù)課題主要負(fù)責(zé)人孫勇偉介紹：胰腺癌（PDAC）是目前人體中惡性程度最高的消化惡性腫瘤，診斷和治療都很困難，其發(fā)病率和死亡率近年來明顯上升，5年生存率小于6%，是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一，號稱“癌中之王”。胰腺癌最典型的的特征就是結(jié)締組織增生，致密的間質(zhì)成分可以達到腫瘤組分的90%，與其他腫瘤有所不同，癌細(xì)胞的快速分裂和生長需要大量能量，癌細(xì)胞通常依靠分解葡萄糖來獲取能量。這就導(dǎo)致胰腺腫瘤細(xì)胞血供少，營養(yǎng)缺乏。那么胰腺癌細(xì)胞如何在這種極端的生存條件下繼續(xù)充分利用這些有限的能量來源，保持生長從而完成自己的惡性生物學(xué)功能呢？
經(jīng)過4年多的努力，張志剛帶領(lǐng)團隊找到了影響這一環(huán)節(jié)的重要因素：腫瘤微環(huán)境中紊亂的5-HT系統(tǒng)。即腫瘤細(xì)胞自身來源的5-HT通過自分泌作用于HTR2B受體，活化下游信號通路，增加了腫瘤細(xì)胞在代謝應(yīng)激條件下的有氧糖酵解，為細(xì)胞的生長提供了大量的原料。其中，HTR2B受體的抑制劑SB204741能夠顯著抑制KPC和PDX模型中胰腺癌細(xì)胞的生長。同時，HTR2B
受體的抑制劑已進入肺動脈高壓的臨床實驗，因其安全性較好，有可能作為胰腺癌治療的一種候選藥物。
張志剛興奮地說：“我們的研究發(fā)現(xiàn)了一個胰腺癌能量利用的法寶，并且闡明了它的作用機理。令人興奮的是，當(dāng)我們剝奪了胰腺癌的這一法寶時，它的生長被顯著抑制了。更加有意思的是，針對這一法寶的藥物已開始用于肺動脈高壓治療的臨床實驗，因此我們的研究為胰腺癌的治療提供了”老藥新用“的新策略，這將大大縮短研究成果進入臨床實驗的時間，為胰腺癌的治療提供新的治療方向。”
Gastroenterology發(fā)表的該論文將具有重要的臨床轉(zhuǎn)化意義，對胰腺癌治療效果的提升及相關(guān)患者的預(yù)后改善均有積極作用，將為今后廣大胰腺疾病患者帶來更多福音。
據(jù)悉，腫瘤是一種多病因的、多基因參與的、以局部組織異常生長為特征的系統(tǒng)性疾病，是機體-器官-組織系統(tǒng)性調(diào)控失常的病變。腫瘤微環(huán)境中一些重要的調(diào)節(jié)分子，如糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺、乙酰膽堿、皮質(zhì)類固醇、免疫分子以及微環(huán)境中大量存在的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，會影響腫瘤發(fā)展的各個層面，如腫瘤的發(fā)生、免疫逃逸和侵襲轉(zhuǎn)移等，這也提示了神經(jīng)-激素-分泌蛋白等組成的微環(huán)境分子網(wǎng)絡(luò)在惡性腫瘤的演變過程中扮演著重要角色。
據(jù)仁濟醫(yī)院副院長戴慧莉介紹，多年來，仁濟醫(yī)院與上海市腫瘤所合并后強強聯(lián)手，在上海市腫瘤研究所名譽所長顧健人院士的大力支持下，仁濟醫(yī)院腫瘤所成立院士基金，每年花100萬元資助在腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究領(lǐng)域開展有原創(chuàng)性的科研工作，此類研究每年立項1個，必須有三名以上院士聯(lián)合評審?fù)ㄟ^，該立項課題允許失敗，但是必須是原創(chuàng)、探索性的。受此項課題資助，張志剛與孫勇偉合作帶領(lǐng)研究團隊歷經(jīng)四年主要致力于神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫因素對腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響，在腫瘤微環(huán)境的系統(tǒng)性調(diào)控方面做了系列探索性的工作，發(fā)現(xiàn)了多種神經(jīng)內(nèi)分泌因素能夠調(diào)控腫瘤微環(huán)境，從而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移，也是院所合一、強強合作的重要成果之一。
