瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科主任王衛(wèi)慶教授、汪啟迪博士團隊首次揭示了新穎信號通路mTORC1參與Beta細(xì)胞功能性成熟的維持的機制，對于闡明糖尿病的病理生理機制，并通過維持胰島功能性β細(xì)胞容量，甚至誘導(dǎo)ES
or iPS 細(xì)胞體外成熟分化成為有GSIS功能的β細(xì)胞，從而找到治療糖尿病的藥物新靶點具有重要的科學(xué)和社會意義。
近年來，糖尿病在世界范圍內(nèi)呈流行趨勢。國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）最新統(tǒng)計資料表明，2015年全球成人糖尿病患病率為8.8%。2013年瑞金內(nèi)分泌團隊在JAMA上報道，中國成人糖尿病患病率達(dá)11.6%，已成為全球范圍糖尿病增長最快的地區(qū)。
糖尿病的發(fā)病機制中的核心關(guān)鍵是功能性胰島β細(xì)胞容量的維持，后者同時受到胰島β細(xì)胞絕對數(shù)目和β細(xì)胞功能成熟及分化狀態(tài)的調(diào)節(jié)。胚胎Beta細(xì)胞對糖的反應(yīng)性差，在出生后2周內(nèi)才完成重要的功能性成熟過程。美國糖尿病協(xié)會(ADA)2017年Banting獎得主Accili團隊首次提出了嶄新的糖尿病發(fā)病新機制：β細(xì)胞通過去分化，喪失功能性成熟，逆向分化到幼稚不成熟的祖細(xì)胞狀態(tài)，并可向其他內(nèi)分泌細(xì)胞類型如α細(xì)胞轉(zhuǎn)化。由此可見，β細(xì)胞的成熟度和分化狀態(tài)丟失在2型糖尿病的病理發(fā)病中起到了重要的作用，然而至今尚不明確何種特定信號通路參與了出生后Beta細(xì)胞成熟這個重要的過程。
為了探究維持β細(xì)胞的分化成熟狀態(tài)的分子機制，課題組首先在小鼠出生后1，4,8,11天β細(xì)胞功能成熟的關(guān)鍵時間點的胰腺組化切片中篩選到新穎蛋白mTORC1出現(xiàn)表達(dá)的高峰。隨后，課題組使用Cre-loxP
系統(tǒng)首次成功構(gòu)建了胰島β細(xì)胞選擇性敲除mTORC1關(guān)鍵組成蛋白Raptor的小鼠，這些小鼠出生后４周即出現(xiàn)了顯性糖尿病，并存在嚴(yán)重的胰島素分泌缺陷。Raptor通過直接調(diào)控
beta 細(xì)胞大小和凋亡，從而控制出生后Beta細(xì)胞容量的擴增。更有意思的是，Raptor
下調(diào)同時從三個方面影響了β細(xì)胞功能性成熟。首先，Raptor通過下調(diào)線粒體代謝，降低葡萄糖的氧化磷酸化,減少 ATP
合成,影響糖刺激胰島素分泌（GSIS）。其次,
Raptor直接抑制蛋白翻譯和核糖體生物合成，影響成熟胰島素的合成和分泌囊泡的成熟。最后，Raptor
通過下調(diào)DNA甲基化，異常上調(diào)成熟Beta細(xì)胞特異性的不允許基因的表達(dá)，從另一方面調(diào)控了beta 細(xì)胞的功能性成熟。
mTORC1是營養(yǎng)物質(zhì)和多種降糖藥物（磺脲類，二甲雙胍，DPP4抑制劑）的作用靶點，其抑制劑Rapamycin作為器官移植的免疫抑制劑長期被運用于臨床工作中。此次的研究成果首次揭示了新穎信號通路mTORC1參與Beta細(xì)胞功能性成熟的維持的機制，對于闡明糖尿病的病理生理機制，并通過維持胰島功能性β細(xì)胞容量，甚至誘導(dǎo)ES
or iPS 細(xì)胞體外成熟分化成為有GSIS功能的β細(xì)胞，從而找到治療糖尿病的藥物新靶點具有重要的科學(xué)和社會意義。
