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國(guó)際著名學(xué)術(shù)雜志《Nat Chem
Biol》(影響因子15.065）于7月24日在線發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院張健課題組與余健秀課題組的最新成果，研究合理設(shè)計(jì)了結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移靶標(biāo)APC-Asef蛋白相互作用的首個(gè)抑制劑MAIT-203，揭示APC-Asef相互作用介導(dǎo)結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的潛在通路機(jī)制，為結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的潛在治療開(kāi)辟了新的方向。論文題為“Peptidomimetic
inhibitors of APC-Asef interaction block colorectal cancer
migration”。 結(jié)腸癌是世界第三大常見(jiàn)癌癥，死亡率高達(dá)60%，結(jié)腸癌惡性轉(zhuǎn)移是結(jié)腸癌患者高死亡率的主要原因之一。結(jié)腸腺瘤息肉易感蛋白(Adenomatous
Polyposis
Coli，APC)是與結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的蛋白。臨床研究發(fā)現(xiàn)APC在80%以上的結(jié)腸癌惡性轉(zhuǎn)移患者中異常結(jié)合Asef蛋白并持續(xù)激活其鳥(niǎo)苷酸活化因子活性，從而在結(jié)腸癌的惡性轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。為了探索APC-Asef蛋白相互作用是否可以作為阻斷結(jié)腸癌惡性轉(zhuǎn)移的靶標(biāo)設(shè)計(jì)抑制劑，張健等進(jìn)行了APC-Asef蛋白相互作用機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)Asef通過(guò)其ABR結(jié)構(gòu)域的25個(gè)殘基結(jié)合在APC的ARM結(jié)構(gòu)域表面超過(guò)2500?2寬大淺平口袋中。為了克服蛋白相互作用口袋大且表淺，不易設(shè)計(jì)抑制劑的天然缺陷，張健等發(fā)展了誘導(dǎo)契合的蛋白相互作用界面小分子設(shè)計(jì)方法，利用合理誘導(dǎo)APC口袋中殘基構(gòu)象將APC原本難以結(jié)合小分子的寬大平坦口袋轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)形類(lèi)藥性口袋，并采用結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計(jì)方法優(yōu)化獲得結(jié)合APC口袋的首個(gè)抑制劑MAIT-203。該系列抑制劑可以選擇性阻斷APC-Asef蛋白相互作用，最高抑制活性Ki值高達(dá)15nM，強(qiáng)于APC-Asef蛋白相互作用親和力，且不影響APC和其他蛋白的親和力。進(jìn)一步，他們證實(shí)該抑制劑可以通過(guò)破壞APC-Asef蛋白相互作用阻斷結(jié)腸癌的惡性轉(zhuǎn)移。利用該抑制劑，他們?cè)谘芯恐羞€識(shí)別了結(jié)腸癌中APC-Asef蛋白相互作用激活的直接下游GTPase為CDC42，并進(jìn)而發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌中多個(gè)APC-Asef蛋白相互作用激活的信號(hào)通路。 課題組下一步的研究將深入探索結(jié)腸癌中APC-Asef蛋白相互作用調(diào)控的轉(zhuǎn)移通路機(jī)制，優(yōu)化先導(dǎo)化合物MAIT-203的成藥性，開(kāi)發(fā)低毒高效的新型抗結(jié)腸癌惡性轉(zhuǎn)移藥物。 藥物設(shè)計(jì)方法的發(fā)展為重大疾病全新靶點(diǎn)識(shí)別和First-in-class藥物發(fā)現(xiàn)提供了高效突破工具。張健課題組自2009年起長(zhǎng)期致力于與全新靶標(biāo)相關(guān)的精準(zhǔn)藥物設(shè)計(jì)工作，特別是在藥物設(shè)計(jì)方法發(fā)展，精準(zhǔn)靶標(biāo)識(shí)別和First-in-class藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域取得系列成績(jī)，以通訊作者在Nat
Chem Biol, Chem Rev, Chem Soc Rev, Am J Hum Genet, Nucleic Acids
Res, Bioinformatics, Structure, ACS Med Chem
Lett等多個(gè)重要學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表了一系列藥物設(shè)計(jì)成果。本研究由張健研究員聯(lián)合余健秀研究員共同完成，張健及余健秀為共同通訊作者，姜海明博士、鄧蓉博士以及楊秀巖博士為共同第一作者。此外，上海交通大學(xué)陳國(guó)強(qiáng)教授，吳更教授，華東理工大學(xué)李劍教授，中國(guó)科學(xué)院上海健康研究所秦樾研究員，中國(guó)科學(xué)院上海硅酸鹽所陳雨研究員對(duì)論文亦有貢獻(xiàn)。 文章鏈接：https://www.nature.com/nchembio/journal/vaop/ncurrent/full/nchembio.2442.html
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