近日，附屬同仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科都愛蓮研究組聯(lián)合上海免疫學(xué)研究所許從峰課題組，在自噬研究領(lǐng)域權(quán)威期刊Autophagy在線發(fā)表了題為“Suppression
of CHRN endocytosis by carbonic anhydrase CAR3 in the pathogenesis
of myasthenia
gravis”的研究論文，揭示了碳酸酐酶III（CAR3）可通過維持骨骼肌細(xì)胞乙酰膽堿受體nAChR的穩(wěn)定性緩解重癥肌無力發(fā)生的分子機(jī)制。
重癥肌無力(myasthenia
gravis，MG)是經(jīng)典的抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病，也是神經(jīng)-肌肉接頭傳遞障礙中最常見的疾病類型，常累及眼外肌、四肢肌肉、吞咽肌乃至呼吸肌，導(dǎo)致患者病態(tài)的易疲勞、吞咽困難、呼吸困難，嚴(yán)重時(shí)呼吸衰竭危及生命，給患者生活和家庭造成沉重的負(fù)擔(dān)。在重癥肌無力的發(fā)生過程中，自身抗體主要是針對(duì)骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板處突觸后膜上的乙酰膽堿受體(cholinergic
receptor nicotinic,
CHRN)，可導(dǎo)致突觸后膜正常結(jié)構(gòu)破壞，產(chǎn)生神經(jīng)-肌肉傳導(dǎo)障礙，出現(xiàn)肌無力癥狀。但自身抗體產(chǎn)生的機(jī)制和作用機(jī)制則不甚清楚。都愛蓮醫(yī)生在復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院讀博士期間參與了呂傳真教授主導(dǎo)的“重癥肌無力發(fā)病機(jī)制的系列研究”，發(fā)現(xiàn)重癥肌無力患者骨骼肌中P25蛋白特異性減少，并通過飛行質(zhì)譜證等技術(shù)證實(shí)此P25
蛋白為碳酸酐酶III (carbonic anhydrase, CAR3)(Autoimmunity,
2009)。近幾年與許從峰研究組進(jìn)一步探討CAR3在重癥肌無力發(fā)病中的機(jī)制，他們利用乙酰膽堿受體誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力小鼠模型，發(fā)現(xiàn)
CAR3(小鼠CA3的同源物)激動(dòng)劑可維持肌肉組織中nAChR的穩(wěn)定性，從而緩解重癥肌無力小鼠的肌無力癥狀。進(jìn)一步的機(jī)制探究表明
CAR3 的活化可通過調(diào)控分子伴侶輔助的選擇性自噬(CASA)抑制骨骼肌細(xì)胞膜表面nAChR的內(nèi)化和降解，從而維持nAChR的穩(wěn)定性。
CAR3在骨骼肌中的含量高達(dá)3%，除參與調(diào)控乙酰膽堿受體的內(nèi)化和降解外，CAR3還可以參與肌肉特異性的自身抗體的產(chǎn)生，表明CAR3可通過多種機(jī)制參與重癥肌無力的發(fā)生，有可能揭示新的發(fā)病機(jī)制，相關(guān)的部分工作也在投稿中。由于CAR3主要表達(dá)在骨骼肌，因此CAR3的激動(dòng)劑將具有高效而副作用小的特點(diǎn)。CAR3激動(dòng)劑的篩選工作也在進(jìn)行中，可望成為治療重癥肌無力的新的治療藥物，部分研究成果已經(jīng)申請(qǐng)了專利。
本研究是由上海市免疫學(xué)研究所、健康科學(xué)研究所、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院和復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院合作完成的。本研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金(81200967,
31570905, 81190133)以及上海市科委和上海市人才發(fā)展資金的資助。
文章鏈接：http://tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2017.1375633
