近日，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系沈瑛副研究員課題組在《Theranostics》（IF:8.766）在線發(fā)表了題為“Overcoming
erlotinib resistance in EGFR mutation-positive lung adenocarcinomas
through repression of phosphoglycerate
dehydrogenase”的論文，首次發(fā)現(xiàn)抑制磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）能顯著抑制肺腺癌耐藥細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)耐藥。
Erlotinib等表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）靶向治療敏感性肺腺癌療效顯著，但易耐藥復(fù)發(fā)。已知耐藥機制有靶基因突變、旁/下游通路代償激活等，代謝重編程調(diào)控機制也引起越來越多的關(guān)注。磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）是絲氨酸合成途徑限速酶，與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但是在腫瘤耐藥中的作用及其機制還沒有研究清楚。
課題組選取含有EGFR敏感突變（Del19）的肺腺癌細(xì)胞株P(guān)C9和HCC827構(gòu)建了耐Erlotinib細(xì)胞模型，RNA-Seq檢測發(fā)現(xiàn)耐藥細(xì)胞的PHGDH明顯上調(diào)；LC-MS/MS靶向氨基酸代謝組學(xué)方法檢測細(xì)胞培養(yǎng)液中20種游離氨基酸的消耗量，絲氨酸是耐藥細(xì)胞中消耗量最多的，細(xì)胞內(nèi)和分泌到細(xì)胞外的絲氨酸含量也大大增加,
13C示蹤靶向葡萄糖代謝流分析結(jié)果也證實，細(xì)胞內(nèi)葡萄糖來源的絲氨酸含量顯著上升；體外細(xì)胞實驗和體內(nèi)動物實驗結(jié)果顯示，抑制PHGDH能抑制耐藥細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)耐藥；反之，過表達PHGDH能促進肺腺癌對Erlotinib耐藥性產(chǎn)生；深入研究其機制發(fā)現(xiàn)，抑制PHGDH能引起耐藥細(xì)胞中DNA損傷標(biāo)志物γH2AX顯著上升，較親本株更為顯著，活性氧抑制劑NAC則能逆轉(zhuǎn)其效應(yīng)；通過檢測細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽（GSH）和氧化型谷胱甘肽（GSSG）含量比值發(fā)現(xiàn)，抑制PHGDH能明顯降低GSH/GSSH比值，揭示抑制PHGDH引起耐藥細(xì)胞中DNA損傷與PHGDH通過絲氨酸合成途徑調(diào)節(jié)GSH/GSSG含量，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)活性氧水平有關(guān)。本研究揭示PHGDH作為肺腺癌EGFR-TKIs耐藥的潛在靶標(biāo)，為PHGDH抑制劑聯(lián)合EGFR-TKIs治療克服單用EGFR-TKIs引起的耐藥作用提供實驗理論依據(jù)。
基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院碩士研究生董江鍇、雷繪敏和梁倩為論文共同第一作者，沈瑛副研究員、朱亮教授和陳紅專教授共同完成指導(dǎo)工作。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心給予大力支持。課題受到國家自然科學(xué)基金、上海市衛(wèi)計委科研基金、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院科研基金的資助。
原文鏈接：Available from http://www.thno.org/v08p1808.htm
