5月1日，Cell雜志子刊Cell Reports以“PPM1K regulates hematopoiesis and leukemogenesis through CDC20-mediated ubiquitination of MEIS1 and p21”為題，發(fā)表了上海交通大學醫(yī)學院細胞分化與凋亡教育部重點實驗室鄭俊克課題組等的新發(fā)現(xiàn)。該發(fā)現(xiàn)揭示了支鏈氨基酸（branched-chain amino acids, BCAAs）代謝在造血干細胞干性維持及其惡性轉(zhuǎn)化為白血病過程中的重要調(diào)控作用和機制。
氨基酸是構(gòu)成動物營養(yǎng)所需蛋白質(zhì)的基本物質(zhì)。自然界中有20種氨基酸。其中，8種氨基酸包括3種支鏈氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸）屬于必需氨基酸，即必需由食物蛋白供給，因為它們不能由人體或其它脊椎動物合成或合成速度遠不適應機體需要。在人體內(nèi)，氨基酸通過代謝可以合成組織蛋白質(zhì)，也可變成含氨物質(zhì)或轉(zhuǎn)變?yōu)樘妓衔锖椭镜取５牵陆难芯勘砻鳎被徇€可作為重要的信號分子在多種生理病理過程中發(fā)揮重要作用。
研究者利用遺傳編碼的代謝感受器等手段精確分析了造血干細胞中支鏈氨基酸代謝的動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)敲除降解支鏈氨基酸的限速酶PPM1K可導致胞漿BCAAs的大量累積，并顯著增強E3泛素連接酶CDC20介導的MEIS1和P21泛素化而下調(diào)其蛋白水平。后兩者水平的降低進一步導致造血干細胞糖酵解代謝及靜息狀態(tài)的受損和功能失調(diào)。在疾病狀態(tài)下，PPM1K也能顯著加速白血病的發(fā)生和發(fā)展。這項研究揭示了支鏈氨基酸在造血干細胞代謝和干性維持中的重要作用，為干細胞的代謝研究和腫瘤治療策略的發(fā)展提供了新手段和視角。
這項工作也是繼鄭俊克博士等課題組于今年3月在國際著名醫(yī)學期刊《J Clin Invest》報道骨髓微環(huán)境組分相關(guān)免疫抑制性受體JAM3（junctional adhesion molecular 3）在造血/白血病干細胞（HSCs/LSCs）干性維持中的獨特功能（https://www.jci.org/articles/view/93198）后，在HSCs/LSCs代謝調(diào)控規(guī)律方面取得的又一重要發(fā)現(xiàn)。
據(jù)悉，鄭俊克研究員2007年畢業(yè)于上海交通大學醫(yī)學院。2012年在美國西南醫(yī)學中心從事五年的博士后工作，全職回歸母校，任職于上海交大醫(yī)學院細胞分化與凋亡教育部重點實驗室暨病理生理教研室。十余年來，他始終聚焦造血/白血病干細胞（HSCs/LSCs）干性維持調(diào)控機制研究，先后在國際權(quán)威學術(shù)刊物如Nature，Cell Stem Cell等發(fā)表論文35篇。尤其是，回校五年來，他作為重點實驗室課題組長，帶領研究團隊，立足于國際科學前沿，取得系列新發(fā)現(xiàn)，為理解HSCs/LSCs干性調(diào)控網(wǎng)絡和發(fā)展白血病免疫治療策略提供了全新切入點。相關(guān)研究成果以他作為通訊作者在國際重要核心刊物J Clin Invest（2篇）和Blood（2篇），Leukemia等發(fā)表論文9篇，多次得到國際同行的專題述評。同時，他也獲得基金委“優(yōu)秀青年基金”項目、面上項目、上海市“曙光人才”計劃和上海市“浦江人才”計劃等資助。
該研究由博士研究生劉曉葉、章飛妃和張亞萍等共同合作完成，上海交通大學醫(yī)學院細胞分化與凋亡教育部重點實驗室鄭俊克研究員、陳國強教授與孫海鵬研究員為共同通訊作者。該研究得到了華東理工大學楊弋教授的大力支持，并受到國家自然科學優(yōu)秀青年科學基金等項目支持。
文章鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(18)30528-X
