近日，基礎醫(yī)學院藥理學與化學生物學系徐璐副研究員課題組在Oncogene雜志（影響因子7.519）在線發(fā)表了題為“Epigenetic
silencing of miR-483-3p promotes acquired gefitinib resistance and
EMT in EGFR-mutant NSCLC by targeting integrin b3”的論文，首次發(fā)現(xiàn)在EGFR
TKI獲得性耐藥的非小細胞肺癌（NSCLC）細胞中上調(diào)hsa-miR-483-3p的表達能夠逆轉耐藥和抑制肺癌轉移。
表皮生長因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的問世改變了NSCLC的治療模式。EGFR
TKI靶向治療EGFR激活突變的非小細胞肺癌細胞療效顯著，但是在維持治療9個月后幾乎所有患者都會出現(xiàn)獲得性耐藥而導致復發(fā)。已知的耐藥機制有EGFR二次突變、旁路代償激活、組織形態(tài)學改變等。近年來，miRNA在腫瘤的發(fā)生發(fā)展和治療抵抗中的作用受到日益重視。miRNA相關藥物的研發(fā)也已經(jīng)進入II期臨床試驗階段。
課題組構建EGFR
TKI獲得性耐藥的細胞和動物模型，miRNA芯片和RT-qPCR檢測發(fā)現(xiàn)hsa-miR-483-3p的表達在耐藥肺癌中明顯下調(diào)；體外細胞實驗和體內(nèi)動物實驗結果顯示，上調(diào)miR-483-3p的表達能抑制耐藥肺癌細胞增殖、誘導凋亡，逆轉耐藥；同時還能逆轉耐藥細胞上皮間質(zhì)轉化（EMT）和抑制肺癌轉移。進一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-483-3p啟動子的甲基化是導致耐藥肺癌細胞中miR-483-3p下調(diào)的主要原因；miR-483-3p能夠通過抑制其靶蛋白之一的整合素b3的表達而抑制下游FAK/Erk信號通路活性從而產(chǎn)生上述的一系列生物學功能。本研究揭示miR-483-3p作為NSCLC
EGFR TKI獲得性耐藥的潛在靶標，為miR-483-3p類似物聯(lián)合EGFR TKI克服單用EGFR
TKI引起的獲得性耐藥提供了理論依據(jù)。
基礎醫(yī)學院碩士研究生岳晉楠為論文的第一作者，徐璐副研究員和陳紅專教授共同完成指導工作。上海交通大學醫(yī)學院轉化醫(yī)學協(xié)同創(chuàng)新中心給予大力支持。課題受到國家自然科學基金和上海市科委科研基金的資助。
