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上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院普外科裘正軍教授領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)經(jīng)過多年研究，日前在腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制上實(shí)現(xiàn)突破：腫瘤細(xì)胞通過攜帶信號分子的外泌體馴化巨噬細(xì)胞，逃脫免疫監(jiān)控，實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究成果發(fā)表在最新一期國際權(quán)威腫瘤學(xué)雜志《癌癥研究》（Cancer
Research，影響因子9.122）上。 以胰腺癌為主的消化道腫瘤約占惡性腫瘤總量的“半壁江山”。胰腺癌是一種發(fā)病隱匿，進(jìn)展迅速，預(yù)后極差的消化道惡性腫瘤，素有癌癥之王的稱呼。主要原因在于其早期難診斷、易轉(zhuǎn)移。因此闡明其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的具體機(jī)制，尋找新的分子診療靶點(diǎn)，對臨床上制定更有效的防治策略具有重要意義。 課題組首先采用電鏡和NTA等技術(shù)，測定了低氧可以使得腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體增多。通過免疫組化染色可看到腫瘤組織中外泌體標(biāo)記物相對于癌旁正常組織明顯增高。外泌體是由細(xì)胞在胞吞過程中產(chǎn)生的直徑在30-150nm的膜性囊泡，能攜帶DNA、miRNA等各種生物活性分子，進(jìn)行細(xì)胞間信息交流，廣泛存在于血液、尿液等各種體液中。這就為腫瘤細(xì)胞“拉幫結(jié)派”以實(shí)現(xiàn)“陣地轉(zhuǎn)移”提供了“通訊手段”。 接下來課題組將低氧下腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體與巨噬細(xì)胞共孵育之后，有趣的事情發(fā)生了，攝取了外泌體之后的巨噬細(xì)胞“叛變”了，巨噬細(xì)胞被“馴化”成了M2型巨噬細(xì)胞。研究已知，M2型巨噬細(xì)胞能參與抗炎反應(yīng)、血管生成、以及促進(jìn)腫瘤生長轉(zhuǎn)移等。被外泌體誘導(dǎo)極化之后的M2巨噬細(xì)胞開始“助紂為虐”，極大地促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。這說明腫瘤細(xì)胞在發(fā)生轉(zhuǎn)移的過程中，能有效利用腫瘤微環(huán)境中別的基質(zhì)細(xì)胞，“拉幫結(jié)派”，來達(dá)到自己的目的。 課題組利用miRNA芯片技術(shù)檢測到miRNA-301a在低氧下表達(dá)明顯升高了，將富集了miRNA-301a的外泌體與巨噬細(xì)胞共孵育之后，巨噬細(xì)胞中miRNA-301a的表達(dá)也明顯升高。進(jìn)一步的研究分析，miRNA-301a通過下調(diào)抑癌基因PTEN，激活PI3Kγ這一巨噬細(xì)胞M2極化的關(guān)鍵信號分子，從而實(shí)現(xiàn)“馴化”巨噬細(xì)胞這一目的。為驗(yàn)證miRNA-301a在腫瘤診斷以及預(yù)后中的價值，課題組檢測了腫瘤病人血液外泌體中miRNA-301a的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)其與病人的TNM分期成正相關(guān)，與生存率成負(fù)相關(guān)。繼而通過獨(dú)立回歸分析發(fā)現(xiàn)，miRNA-301a可以作為胰腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素。此外通過尾靜脈注射構(gòu)建裸鼠肺轉(zhuǎn)移模型，發(fā)現(xiàn)體內(nèi)被腫瘤細(xì)胞外泌體誘導(dǎo)極化后的巨噬細(xì)胞同樣能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。 通過這項(xiàng)研究，裘正軍教授研究團(tuán)隊(duì)首次證實(shí)了Exosomal-miR-301a在腫瘤免疫逃逸以及轉(zhuǎn)移中的調(diào)控作用。Exosomal-miR-301a作為促癌分子，有可能成為以胰腺癌為主的消化道腫瘤新的診療靶點(diǎn)，具有重要理論價值和臨床意義。 Online 網(wǎng)址： http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/abstract/0008-5472.CAN-17-3841. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-3841
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