終于，腫瘤免疫治療得獎了。今天傍晚，一年一度的諾貝爾獎開出今年的首個(gè)獎項(xiàng)，美國免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森與日本科學(xué)家本庶佑因在腫瘤免疫負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，分享了2018年度的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
談及獲獎結(jié)果，多名科學(xué)家、醫(yī)學(xué)家在與文匯報(bào)記者的交談中用到一個(gè)詞——“實(shí)至名歸”。事實(shí)上，這兩人及其所在的腫瘤免疫治療領(lǐng)域此前就是諾獎大熱門，兩人被視作腫瘤免疫治療領(lǐng)域的重要開拓者，其中詹姆斯·艾利森更被譽(yù)為“全球腫瘤免疫治療的旗手”。值得一提的是，就在兩年前，2016年的復(fù)旦中植科學(xué)獎?wù)穷C給他們二人，這兩人是不少中國科研人員的“老朋友”。
那么，他們兩人研究的到底是什么？對腫瘤治療的意義何在？記者多方采訪獲悉，兩人長期從事的腫瘤免疫領(lǐng)域充滿著蕩氣回腸的科學(xué)探險(xiǎn)故事，其中有心酸，有挫折，更有著希望與曙光。他們的百折不饒，讓腫瘤治療取得突破進(jìn)展。
腫瘤治療重大突破：一個(gè)有關(guān)“松剎車”的故事
很多人說，如今已進(jìn)入腫瘤免疫治療時(shí)代。那么，腫瘤免疫治療到底是什么？今年諾獎頒出的這個(gè)生理或醫(yī)學(xué)獎到底在說什么？
人體有自身免疫系統(tǒng)，這不是一件新鮮事。簡言之，當(dāng)病毒、細(xì)菌等入侵人體時(shí)，人體會啟動自身的免疫系統(tǒng)，抵御外敵。不過，當(dāng)免疫系統(tǒng)失調(diào)時(shí)，就可能與上百種疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，其中就包括腫瘤。而今年的諾貝生理或醫(yī)學(xué)獎?wù)f的其實(shí)是一個(gè)有關(guān)“松剎車”的故事。
▲2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主、美國科學(xué)家詹姆斯·艾利森
美國科學(xué)家詹姆斯·艾利森有兩個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)：第一是提出了免疫檢查點(diǎn)的概念；第二，研發(fā)出了世界上第一種用于免疫腫瘤療法的CTLA-4抗體。CTLA4被認(rèn)為是免疫系統(tǒng)中一個(gè)至關(guān)重要的“剎車”，艾利森想到通過抗體阻斷CTLA4功能，以增強(qiáng)一類T細(xì)胞對腫瘤的殺傷力。在動物實(shí)驗(yàn)中，他的方法被證明是可行的。
日本科學(xué)家本庶佑的貢獻(xiàn)是首次發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)PD-1是激活T淋巴細(xì)胞的誘導(dǎo)基因，其后續(xù)研究進(jìn)一步揭示了PD-1是免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)因子。形象地說，這是摸到了另一個(gè)“剎車”。
兩人的發(fā)現(xiàn)均在上世紀(jì)90年代，此后沿著他們的研究方向，一系列重磅新藥在本世紀(jì)相繼誕生，由于臨床效果顯著，還被譽(yù)為“腫瘤神藥”。
2016年的復(fù)旦中植科學(xué)獎?wù)穷C發(fā)給了他們二人。“1994年，新的T細(xì)胞作用的機(jī)制不斷被發(fā)現(xiàn)：原來我們以為通過這個(gè)信號的阻斷，可以實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞對癌細(xì)胞的攻擊，后來發(fā)現(xiàn)其實(shí)這個(gè)信號本身是一個(gè)負(fù)面的信號，與其說給T細(xì)胞一個(gè)信號去攻擊癌細(xì)胞，不如說我們通過對信號的阻斷，可以解除對T細(xì)胞的限制，讓T細(xì)胞對癌細(xì)胞展開必要的攻擊。只要把這些信號關(guān)閉之后，我們的人體的這樣的一個(gè)免疫系統(tǒng)，就可以持續(xù)地對癌細(xì)胞進(jìn)行攻擊。”詹姆斯·艾利森在復(fù)旦中植科學(xué)獎頒獎儀式上曾這樣解釋“松剎車”的概念。
▲通過“松剎車”來治療腫瘤，圖片來源：2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎官網(wǎng)
“對腫瘤的有效療法既要踩油門，也要松剎車。”上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院腫瘤科主任王理偉教授告訴記者，以往科學(xué)家對腫瘤的療法傾向于“踩油門”，但獲獎的兩位科學(xué)家將目光瞄準(zhǔn)“松剎車”，“兩者相結(jié)合，T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的能力自然上升。”
這被認(rèn)為是方向性的重要改變。“免疫是一個(gè)老概念，但免疫治療應(yīng)用于腫瘤治療此前一直沒有取得突破性進(jìn)展，直到他們的原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)，‘把剎車去掉’，讓大家看到了曙光。”復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院外科主任欽倫秀教授說，這是一個(gè)厚積薄發(fā)的結(jié)果，全球此前投入了大量研究，腫瘤免疫治療終于迎來突破進(jìn)展。
臨床成果顯著，癌癥患者盼來新生
從基礎(chǔ)到臨床，人們這次確實(shí)盼來了新機(jī)。
根據(jù)美國科學(xué)家詹姆斯·艾利森的研究結(jié)果，藥廠研發(fā)制造了人源化CTLA4抗體，并對黑色素瘤治療進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，約有20%-30%的晚期病人有治療反應(yīng)。此后，美國藥監(jiān)局（FDA）很順利地批準(zhǔn)了這個(gè)藥。
▲CTLA4和PD-1的工作原理，圖片來源：2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎官網(wǎng)
1998-1999年，日本的本庶佑課題組報(bào)道，PD-1在B和T淋巴細(xì)胞都表達(dá)，而且起到類似于CTLA4的負(fù)調(diào)節(jié)作用。由于CTLA4抗體的成功，多家公司也制造了PD-1抗體。其中，PD-1抗體對黑色素瘤的臨床試驗(yàn)中首先獲得突破，有比CTLA4抗體更好的治療反應(yīng)，已于2014年在日本和美國獲得藥監(jiān)部門正式批準(zhǔn)，對肺癌、淋巴癌、腎癌等多種腫瘤治療都有不錯的效果。另有報(bào)道稱，CTLA4和PD-1抗體聯(lián)用，在黑色素瘤治療反應(yīng)和多年存活率方面，均遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于單一抗體。
“應(yīng)該說，CTLA4、PD-1等科學(xué)發(fā)現(xiàn)幫我們進(jìn)一步拓寬了對疾病認(rèn)知的視野，進(jìn)一步充實(shí)了我們的臨床實(shí)踐。”上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腫瘤科張俊教授告訴記者，目前已有PD-1單抗和PD-L1單抗在上市，PD-1單抗在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸腫瘤、胃癌等腫瘤中都有比較好的療效。
上海市免疫學(xué)研究所研究員鄧劉福告訴記者，免疫負(fù)調(diào)節(jié)的治療效果臨床上被廣泛認(rèn)可，尤其在治療中國高發(fā)的癌癥比如肺癌時(shí)效果較好。
說腫瘤免疫治療成為全球?qū)嶒?yàn)室的“當(dāng)紅辣子雞”并不過分。2013年，美國《科學(xué)》雜志把腫瘤免疫治療推為當(dāng)年最大科學(xué)突破之一。其中，有幾個(gè)進(jìn)展格外引人矚目：繼美國FDA2011年批準(zhǔn)CTLA4抗體用于治療黑色素瘤，PD-1抗體也在2014年獲準(zhǔn)用于同類腫瘤，并提前結(jié)束肺癌第三期臨床試驗(yàn)。另外，CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法）技術(shù)在白血病治療方面也有巨大成功。可以說，無數(shù)患者盼來了新生。
痛徹心扉的支撐力，為向死而生的執(zhí)著喝彩
不過，這個(gè)科學(xué)探險(xiǎn)的故事并非一路都是艷陽高照的。
科研人員在與記者的交談中均談到，不論是詹姆斯·艾利森，還是本庶佑，兩人的重要貢獻(xiàn)還在于，全身心參與了免疫治療在臨床上的進(jìn)行，讓CTL4抗體、PD-1抗體等最終成為一種藥物，成為患者可以用上的救命藥。“而不像有的科學(xué)家在基礎(chǔ)研究取得重要發(fā)現(xiàn)后，發(fā)表了大量論文，拿獎拿到手軟就止步了。”
不過，醫(yī)學(xué)臨床轉(zhuǎn)化的過程并不容易，甚至荊棘叢生。
以詹姆斯·艾利森為例，上世紀(jì)90年代，在加州大學(xué)伯克利分校的他發(fā)現(xiàn)抑制CTLA-4激活T細(xì)胞可以抑制黑色素腫瘤細(xì)胞的生長。為證明抑制CTLA-4是一個(gè)可行的腫瘤免疫療法，他毅然離開伯克利來到斯隆凱特琳紀(jì)念（Memorial
Sloan Kettering）癌癥中心，擔(dān)任路德維奇（Ludwig）免疫治療中心的主任。就在那里，他與黑色素瘤臨床專家Jedd
D.Wolchok醫(yī)生合作，共同開發(fā)Mederax（一家生物制藥公司）研發(fā)的CTLA-4抗體，以治療黑色素瘤。
艾利森曾回憶，當(dāng)年CTLA-4抗體初上臨床，找病人參加實(shí)驗(yàn)不容易。有位中年女性黑色素瘤患者在所有化療手段失敗后，依然有個(gè)頑強(qiáng)的念頭：要活著參加孩子的高中畢業(yè)的典禮！多活幾個(gè)月，就能熬到那一天。幸運(yùn)的是，接受CTLA-4抗體治療的她，不僅參加了孩子高中畢業(yè)典禮，還參加了孩子大學(xué)畢業(yè)典禮、婚禮等。不過，大多數(shù)病人沒那么幸運(yùn)。就像大多數(shù)新研發(fā)藥一樣，CTLA-4抗體也是幾起幾落，因?yàn)椴⒉皇敲總€(gè)病人都有效，這些病人還都是耐放療化療的晚期腫瘤病人，生存期大約只有半年。
相比CTLA-4抗體，PD1抗體的腫瘤療效和應(yīng)用層面要好很多，在黑色素瘤、肺癌、腎細(xì)胞癌均展現(xiàn)振奮人心的結(jié)果。不過，艾利森作為開路者的功勞實(shí)在功不可沒。
“這是一項(xiàng)堅(jiān)持了20多年的研究，這是一群執(zhí)著的科學(xué)家，起初在人們還不是很理解腫瘤免疫治療的時(shí)候，一度還有人說這是在死胡同里打轉(zhuǎn)。”清華大學(xué)免疫學(xué)研究所祁海教授與文匯報(bào)記者談及一個(gè)細(xì)節(jié)，詹姆斯·艾利森的很多家人死于腫瘤，艾利森的執(zhí)著堅(jiān)持、希望找到治療腫瘤的辦法，與這種痛徹心扉的支撐力不無關(guān)聯(lián)。
原來，艾利森童年時(shí)母親死于癌癥，兩個(gè)哥哥一個(gè)死于癌癥，一個(gè)也患有腫瘤。他的一個(gè)叔叔也死于癌癥。
▲年輕時(shí)的詹姆斯·艾利森
“也許正是因?yàn)榧胰擞械冒┑那闆r，讓他對癌癥的免疫治療總是顯得那么投入，總希望探索到用新的辦法來治愈腫瘤。”復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授李繼喜在2016年艾利森到訪復(fù)旦領(lǐng)取中植獎時(shí)全程陪同了這名美國科學(xué)家，為他的幽默、執(zhí)著、謙虛所感染。
有意思的是，艾利森走出實(shí)驗(yàn)室的業(yè)余生活是在一個(gè)小型樂隊(duì)唱搖滾，別以為這樂隊(duì)是隨便進(jìn)的，這個(gè)樂隊(duì)成員全是腫瘤界大腕。而本庶佑也并非只有科學(xué)家的嚴(yán)肅一面。復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院教授沈曉燕至今仍記得兩年前初見本庶佑時(shí)的場景，“當(dāng)時(shí)他戴著黑色的禮帽，穿著呢大衣，我還以為是大明星來了。”盡管只在上海停留了不到三天時(shí)間，但本庶佑的風(fēng)趣、氣質(zhì)、風(fēng)度卻在沈曉燕心中留下了深刻印象，“他與我們印象中的科學(xué)家很不一樣，很有生活情調(diào)，也很熱愛運(yùn)動。”沈曉燕告訴記者，“他跟我說，如果不做科學(xué)家的話，可能會成為一名高爾夫運(yùn)動員。”
需要說明的是，免疫治療并非腫瘤治療的終點(diǎn)。受訪專家均談到，腫瘤治療領(lǐng)域還有許多未解之謎，這群科學(xué)家的拓荒者貢獻(xiàn)不可磨滅，新的發(fā)現(xiàn)會補(bǔ)充他們的發(fā)現(xiàn)，也可能徹底推翻他們的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)檫€有很多問題沒解決。比如，這類藥物如何選擇合適的人群，各類副作用如何克服，如何進(jìn)一步提高療效，如何與其他療法的合作。
希望這群科學(xué)家能繼續(xù)唱出腫瘤免疫治療的新歌，希望終有一日，人類能免于與至親好友過早道別的悲劇。
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