上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院張健課題組與陳國(guó)強(qiáng)課題組合作發(fā)現(xiàn)了SIRT6的首個(gè)具有功能的變構(gòu)激動(dòng)劑MDL-800，并初步證實(shí)了SIRT6激動(dòng)劑可以通過(guò)阻斷細(xì)胞周期來(lái)抑制肝癌增殖，研究為SIRT6作為新靶標(biāo)的確認(rèn)提供了證據(jù)，也為該靶標(biāo)藥物開(kāi)發(fā)提供了優(yōu)質(zhì)的先導(dǎo)化合物基礎(chǔ)。10月29日，該研究成果發(fā)表于《自然—化學(xué)生物學(xué)》。
表觀遺傳調(diào)控是生命穩(wěn)態(tài)維持的重要機(jī)制，其中組蛋白乙酰化被發(fā)現(xiàn)是和機(jī)體生理功能及病理表征聯(lián)系最為緊密的修飾化之一。SIRT6是組蛋白去乙酰化酶(HDACs)家族中的一個(gè)成員，主要對(duì)組蛋白H3K9Ac和H3K56Ac進(jìn)行去乙酰化。SIRT6自其功能開(kāi)始被揭示起就一直是人類(lèi)衰老、代謝等生理機(jī)制及肥胖、糖尿病、炎癥、腫瘤等病理過(guò)程研究的“明星”分子。然而不同于大部分蛋白需要抑制劑，SIRT6作為表觀遺傳組蛋白去乙酰化酶一直期待能有激動(dòng)劑突破，為延緩衰老、治療糖脂代謝類(lèi)疾病及抗腫瘤研究提供新的思路。但目前尚未有可用于靶標(biāo)功能研究和驗(yàn)證的SIRT6小分子激動(dòng)劑報(bào)道。
研究人員通過(guò)課題組發(fā)展的Allosite工具發(fā)現(xiàn)SIRT6一個(gè)潛在變構(gòu)位點(diǎn)，繼而利用虛擬篩選和熒光FPL方法篩到了兩個(gè)可以微弱激活SIRT6的苗頭化合物，經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾獲得先導(dǎo)化合物MDL-800。高效液相/質(zhì)譜等方法的酶動(dòng)力學(xué)揭示MDL-800是通過(guò)提高SIRT6對(duì)于底物親和力及去乙酰化酶催化效率來(lái)發(fā)揮激動(dòng)活性。MDL-800在HDAC家族的18個(gè)成員中對(duì)SIRT6具有很好的靶標(biāo)選擇性。結(jié)構(gòu)生物學(xué)結(jié)合突變實(shí)驗(yàn)及大量生物物理方法證實(shí)MDL-800作用于SIRT6上的一個(gè)全新變構(gòu)位點(diǎn)，并進(jìn)一步確證了MDL-800是通過(guò)變構(gòu)方式激活SIRT6去乙酰化酶活性而不影響SIRT6去長(zhǎng)鏈酰化和ADP核糖轉(zhuǎn)移酶活性。
同時(shí)，研究人員利用MDL-800對(duì)SIRT6在腫瘤中潛在的靶標(biāo)作用進(jìn)行了藥理學(xué)驗(yàn)證。MDL-800可以在肝癌細(xì)胞內(nèi)特異性激活SIRT6組蛋白去乙酰化活性，下調(diào)H3K9Ac和H3K56Ac，阻斷細(xì)胞周期阻滯從而抑制肝癌細(xì)胞增殖。特別值得一提的是，肝癌移植瘤動(dòng)物及其敲除模型的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MDL-800具有良好的在體特異性抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果。這為SIRT6在延緩衰老、抗炎、治療糖脂代謝等疾病治療中發(fā)揮作用提供了新的思路。
據(jù)悉，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院張健研究員、陳國(guó)強(qiáng)研究員、徐穎副研究員為該論文共同通訊作者，黃志敏博士、趙君幸、鄧瑋博士、陳穎毅以及商佳琳為共同第一作者。此外，中科院上海藥物研究所蔣華良研究員、譚敏佳研究員、胡昊博士，多倫多大學(xué)閔金榮教授，貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院何彬教授，同濟(jì)大學(xué)毛志勇教授，仁濟(jì)醫(yī)院林厚文教授，中科院上海健康研究所秦樾研究員對(duì)論文亦有貢獻(xiàn)。該工作受到國(guó)家自然科學(xué)基金委創(chuàng)新研究群體和重大研究計(jì)劃基金的支持。
論文信息：https://doi.org/10.1038/s41589-018-0150-0
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