本報(bào)訊（通訊員楊靜）近日，上海交大醫(yī)學(xué)院張健課題組通過(guò)大規(guī)模腫瘤病人外顯子測(cè)序數(shù)據(jù)映射人類蛋白結(jié)構(gòu)組，發(fā)展優(yōu)化了AlloDriver方法，實(shí)現(xiàn)從臨床樣本中高通量且更加精準(zhǔn)地識(shí)別驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生的敏感靶標(biāo)，并利用該方法發(fā)現(xiàn)了我國(guó)人群頭頸部腫瘤（HNSC）的全新靶標(biāo)PTPRK。該研究成果以“Allodriver：一種識(shí)別和分析腫瘤驅(qū)動(dòng)靶標(biāo)的新方法”為題在國(guó)際著名期刊《核酸研究》（影響因子11.561)上發(fā)表。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院的博士生宋堃、實(shí)驗(yàn)師李倩和山西醫(yī)科大學(xué)高偉教授為第一作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院張健研究員為通訊作者。
如今，惡性腫瘤已成為威脅健康的第二大危險(xiǎn)因素，每年約有960萬(wàn)人被它奪去生命。惡性腫瘤的發(fā)生具有較高的多樣性，同一表型的腫瘤往往由不同基因突變所驅(qū)動(dòng)。精準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)每位腫瘤病人發(fā)病的個(gè)體化致病基因及其對(duì)應(yīng)蛋白，不僅可為腫瘤臨床診斷提供依據(jù)，也為研發(fā)抗腫瘤創(chuàng)新藥物提供來(lái)源于病人的原創(chuàng)靶標(biāo)。
腫瘤的驅(qū)動(dòng)基因是指該基因的突變可以在特定的微環(huán)境中誘導(dǎo)細(xì)胞腫瘤化，并對(duì)其生長(zhǎng)起到促進(jìn)作用的基因。從突變來(lái)識(shí)別腫瘤驅(qū)動(dòng)基因，可以給臨床治療提供靶點(diǎn)。張健課題組在前期研究中發(fā)現(xiàn)，與腫瘤驅(qū)動(dòng)相關(guān)的突變主要富集在蛋白的變構(gòu)位點(diǎn)和正構(gòu)位點(diǎn)，并建立了從臨床突變直接識(shí)別腫瘤驅(qū)動(dòng)蛋白的方法AlloDriver。在此基礎(chǔ)上，研究人員進(jìn)一步加入突變的結(jié)構(gòu)性質(zhì)和動(dòng)力學(xué)特征對(duì)蛋白功能的影響，發(fā)展了第二代AlloDriver方法，通過(guò)腫瘤病人測(cè)序的外顯子數(shù)據(jù)映射到已知的人類蛋白結(jié)構(gòu)上，提取在人類蛋白變構(gòu)位點(diǎn)和底物位點(diǎn)發(fā)生的突變，來(lái)評(píng)估突變對(duì)蛋白在腫瘤進(jìn)展中的驅(qū)動(dòng)作用，從而識(shí)別個(gè)體化的腫瘤驅(qū)動(dòng)蛋白。
頭頸部腫瘤是全球第六高發(fā)的癌癥，每年有約60萬(wàn)病例被確診，病人的5年生存率約為50%，且尚無(wú)靶向HNSC的特異性靶點(diǎn)。利用AlloDriver方法，張健等從HNSC病人的樣本中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的靶點(diǎn)蛋白酪氨酸磷酸酶受體類型K（PTPRK），該蛋白通過(guò)位于變構(gòu)位點(diǎn)的驅(qū)動(dòng)突變L1143F發(fā)揮致瘤作用，并在多個(gè)細(xì)胞系中獲得驗(yàn)證。該研究成果為HNSC的創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)提供了全新的靶點(diǎn)。
