海外藥企常常要問的一句話是：來自中國的臨床試驗數(shù)據(jù)，是不是可靠？
藥械研發(fā)，可以說是最具“現(xiàn)代性”的產業(yè)，因為產品直接關系人的生命安危，每一個環(huán)節(jié)都需要嚴謹?shù)恼撟C、精密的測算、緊密的合作。新藥械的臨床試驗，是藥械研發(fā)眾多環(huán)節(jié)中資金投入多、周期長、牽涉面最廣、最為復雜的部分。長久以來，由于中國臨床醫(yī)學研究能力比較落后，藥械的臨床試驗水平也常常受到質疑。
中國有一千多家三甲醫(yī)院，醫(yī)院里有海量的患者和他們留下的數(shù)據(jù)、資料，坐擁如此多的臨床研究“寶藏”，卻少有高價值的臨床研究成果，是中國臨床醫(yī)學的尷尬現(xiàn)實。最新的權威統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球登記的31萬個臨床研究項目中，美國占將近40%，中國大陸地區(qū)占4.79%，臨床研究項目數(shù)與中國患者人數(shù)和人口基數(shù)非常不相稱。
不過近幾年，中國臨床醫(yī)學研究正在努力“脫貧”，多個科研突破在世界舞臺上嶄露頭角。
2019年7月17日至25日，上海交大醫(yī)學院捷報頻傳：短短一周間，附屬瑞金醫(yī)院腎臟內科陳楠教授團隊和附屬仁濟醫(yī)院風濕科葉霜團隊，共3項原創(chuàng)性研究成果相繼發(fā)表于國際上臨床醫(yī)學的頂級期刊——《新英格蘭醫(yī)學雜志》。《新英格蘭醫(yī)學雜志》副主編肖瑞平教授評價道，這些研究創(chuàng)造了多個首次：首次背靠背發(fā)表中國團隊的臨床試驗，首個中國率先批準的國際原創(chuàng)新藥，首個低氧通路新藥；新英格蘭雜志首篇中國大陸完成、以第一和通訊作者發(fā)表的3期臨床試驗。
上海交大醫(yī)學院近幾年在國內臨床醫(yī)學研究領域的各種排名中蟬聯(lián)第一，交大醫(yī)學院副院長吳正一表示，在過去十年時間里，交大醫(yī)學院不斷夯實臨床研究能力建設，創(chuàng)新機制鼓勵臨床醫(yī)生和科研人員投入臨床研究，如今開始見到成果。“如果沒有規(guī)范的臨床研究，生物醫(yī)藥難以成為產業(yè)。中國創(chuàng)新醫(yī)藥進入爆發(fā)期，更需要國內臨床研究水平快速提升。”
論文大國的尷尬
“我們中國醫(yī)生每天看大量病人，包括罕見病、少見病，西方醫(yī)生都沒有我們看得多，但我們就是沒有自己研發(fā)的新藥。這是為什么？因為我們這么多年沒有珍惜這些資源。如果中國臨床研究沒有一支好的隊伍，中國要在新藥研發(fā)上突破是不可能的。”剛剛發(fā)表了重磅論文的陳楠教授，在采訪中談起了她對中國臨床醫(yī)學研究水平的憂思。
中國大城市的三甲醫(yī)院里，醫(yī)生必須在有限的時間里處理大量的病人，這樣的工作狀態(tài)讓很多醫(yī)生感到難以抽出時間靜下心來總結經(jīng)驗、發(fā)現(xiàn)問題，投入臨床研究。但這樣的工作狀態(tài)也帶來另一個結果：中國大醫(yī)院的臨床醫(yī)生，手上有大量的臨床資源可以用來做研究。
這些年，在考核機制的驅動下，臨床醫(yī)生發(fā)表的科研論文數(shù)量的確有了顯著的增加。
2017年，中國發(fā)表SCI論文36.1萬篇，連續(xù)第九年排世界第2位，占世界總量的18.6%。美國排名第一位，論文數(shù)量為52.4萬篇，占世界份額的27.0%。中國發(fā)表的所有SCI論文中，臨床醫(yī)學論文所占比超過四分之一。
不過，數(shù)量大和質量高還是兩回事。上海交大醫(yī)學院副校長江帆教授介紹，全球最大的臨床研究注冊網(wǎng)站ClinicalTrials顯示，美國登記的臨床研究項目數(shù)量遙遙領先，有超過十萬個，中國大陸只有一萬多個，中國臺灣和中國香港的臨床研究注冊數(shù)，也分別有6219和1983個。
從登記數(shù)量可以看出，中國大陸地區(qū)臨床研究項目數(shù)量不多。如果再看反映臨床研究質量的數(shù)據(jù)，中國大陸地區(qū)的成績單則更加尷尬。
江帆教授說，《新英格蘭醫(yī)學雜志》是醫(yī)學界關注最高的雜志。根據(jù)《新英格蘭醫(yī)學雜志》統(tǒng)計的數(shù)據(jù)，2003年-2015年來自中國大陸地區(qū)的臨床研究的論文，很多論文是關于流感、感染、SARS、豬流感、禽流感等內容。“這些疾病有區(qū)域特異性的，正好在中國暴發(fā)，別的地方?jīng)]有。”如果看站在同一起跑線上的研究，12年間中國大陸地區(qū)的研究非常少。
江帆教授還展示了另一組統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2002年-2011年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》的臨床研究論文數(shù)量，中國合計38篇，其中中國臺灣和中國香港占一半以上。“我們大陸地區(qū)臨床醫(yī)學研究論文數(shù)量不多，質量差距大，這是我們面臨的一個非常大的挑戰(zhàn)。”
“正是因為我們缺乏高質量的臨床研究，所以我們的臨床指南的推出非常困難。我們沒有高質量的臨床試驗基礎，很難推出有中國數(shù)據(jù)的臨床指南。指南沒有，臨床研究數(shù)量不足，進一步導致了我們轉化能力不足。我們沒有好的研究證據(jù)，怎么能把研究成果轉化成產品？中國診療技術的規(guī)范、臨床循證評價和臨床應用產出都比較落后，我們缺乏中國方案和中國證據(jù)，缺少來自中國的高質量的藥物和器械，除了前期研發(fā)能力不足外，也和我們的臨床醫(yī)學研究水平低有關系。”江帆教授說。
改變已經(jīng)開始
7月25日，上海交大醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院腎臟內科陳楠教授領導的2項研究結果，同時在全球最具影響力的權威醫(yī)學雜志之一——《新英格蘭醫(yī)學雜志》上背靠背發(fā)表。
這兩項研究，是關于最新的腎性貧血治療藥物羅沙司他治療慢性腎臟病（CKD）患者腎性貧血的研究。基于此研究的結果，羅沙司他作為國家1.1類新藥也已通過中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）優(yōu)先評審批程序，超越美國、日本及歐洲，率先在中國獲批上市，用于透析患者腎性貧血治療，該藥的上市對我國及全球腎性貧血患者治療影響深遠。
目前治療腎性貧血的主要藥物是紅細胞生成刺激劑，但該類藥無法改善鐵的吸收和利用，在全身炎癥狀態(tài)下治療反應較差，且需靜脈或者皮下給藥，患者的依從性欠缺，部分患者可引起高血壓。
陳楠教授團隊牽頭，歷經(jīng)8年，終于完成了多中心、大規(guī)模的全國臨床研究。她介紹說，這兩項隨機III期臨床研究結果證實，全球首個HIF-PHI——羅沙司他，可以有效提高透析患者和CKD患者血紅蛋白水平，改善鐵代謝，降低鐵調素。特別是羅沙司他可維持內源性促紅細胞生成素水平處于或接近正常生理范圍，從而增加紅細胞數(shù)量，提高血紅蛋白水平，并且該效應不受炎癥狀態(tài)影響。此外，羅沙司他為口服藥，患者服用方便，依從性好，該藥具有全新機制，為腎性貧血治療里程碑式的新型藥物。
幾天前的7月19日，上海交大醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院風濕科葉霜團隊，在《新英格蘭醫(yī)學》在線發(fā)表了研究成果(短文Correspondence)：“托法替布可顯著改善MDA5陽性的早期階段的無肌病型皮肌炎-間質性肺病(ADM-ILD)患者的生存”，為這一臨床危重疾病提供了新的治療方案，引起業(yè)界廣泛關注。
據(jù)仁濟醫(yī)院風濕科常務副主任呂良敬教授介紹，ADM是一種罕見(發(fā)病率估計低于10/10萬具體不詳)但病死率極高的自身免疫病，好發(fā)于東亞人群，患者發(fā)病后6個月死亡率可高達50%，往往死于快速進展間質性肺病以及呼吸衰竭。目前國際上對ADM尚無公認的特效的治療手段，常規(guī)的免疫治療效果不佳，臨床迫切需要探索新的治療手段以尋求突破。
托法替布是一種臨床上批準用于類風濕關節(jié)炎治療的藥物，葉霜團隊的研究，創(chuàng)新性將托法替布用于ADM相關肺間質病變的治療，18例患者在托法替布治療后6個月全部存活，托法替布可顯著控制早期ADM間質性肺炎的進展，并有效延長患者的生存期，具有良好的治療前景和安全性。這一成果具有重要的開創(chuàng)性意義，為后續(xù)的大規(guī)模臨床研究奠定了良好基礎。
接連發(fā)表的重磅臨床醫(yī)學研究成果，讓國內臨床醫(yī)學研究領域的從業(yè)者倍感振奮。
除了最近發(fā)表的三篇重要科研成果，近幾年，上海交大醫(yī)學院系統(tǒng)已經(jīng)有一些臨床醫(yī)學研究得到了轉化。
上海交大醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心血液腫瘤團隊，利用CAR-T治療技術攻克白血病，目前上海兒童醫(yī)學中心CAR-T治療臨床研究的數(shù)量和整體生存率已經(jīng)與國際上最頂級的研究機構相差無幾。而且這一研究成果已經(jīng)以1億元人民幣的估價與上藥集團創(chuàng)建合資公司進行系列新藥的研發(fā)。
上海交大醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院李青峰教授團隊的科研成果，2018年以1.2億元獨家轉讓價格，創(chuàng)下交大醫(yī)學院迄今為止臨床科技成果轉化金額的最大單紀錄，相關技術將應用于皮膚再生、愈合、移植等領域，具有巨大的臨床應用價值和效益。李青峰教授說，團隊在未來兩三年還有三個科研項目將獲得成果，一個是一種國家一類新藥，在美國已經(jīng)進入臨床二期試驗；第二個是干細胞治療技術上的突破；第三個是手術中需要的數(shù)字化透視設備。“我們現(xiàn)在做手術時，要把病人皮膚切開才能看清內部。正在研究的透視系統(tǒng)，手術前就能看到皮膚內部，在它的幫助下手術會變得又快、又準、又穩(wěn)。”
讓臨床研究者不再寂寞
上海交大醫(yī)學院院長陳國強院士表示，經(jīng)過近幾年多項措施的激勵和支持，交大醫(yī)學院附屬醫(yī)院系統(tǒng)在臨床研究上開始產出果實，做高水平的臨床醫(yī)學研究，是一家高水平醫(yī)學院校應該擔當?shù)呢熑巍?/p>
2016年10月，陳國強院士在醫(yī)學院組織系統(tǒng)內醫(yī)務人員臨床研究專題培訓上，做了2個小時的即興發(fā)言，這一次懇談中，他將自己的憂慮坦陳在同事們面前。他說，有一件事情對他刺激很大。“幾年前我訪問德國的一所大學附屬醫(yī)院，他們的墻壁上掛了很多論文，僅我去的那年就在《新英格蘭》《柳葉刀》發(fā)了 7 篇論文。我進一步了解到，他們只有 400 多張病床。這段經(jīng)歷對我刺激很大，一個 400 多個病床的醫(yī)院，一年能有那么多高水平論文，而號稱全國臨床醫(yī)學第一、有 17000 多張病床的上海交大醫(yī)學院附屬醫(yī)院，一年鮮有這種高水平論文。這與我們的使命和地位是不相稱的。”
為了改變過往的局面，上海交大醫(yī)學院給自己提出了要求——大規(guī)模鼓勵醫(yī)務人員利用臨床資源開展規(guī)范的臨床研究，成就一批疾病診斷和治療標準，真正惠及患者，并為國家創(chuàng)新藥物和生物醫(yī)藥產業(yè)“爆發(fā)期”的來臨夯實基礎，搭建高效高質量的研究平臺。
為了實現(xiàn)目標，上海交大醫(yī)學院在人才、平臺和項目三個方面制定了新政，投入了更多的資源。而這一系列的制度創(chuàng)新，很快反映在醫(yī)務人員從事臨床科研的氛圍上。
“在醫(yī)學院的體系里，大咖級的專家做多中心的大規(guī)模的研究，像瑞金最近幾年開展了一批國際合作的多中心臨床研究；年輕醫(yī)生有自發(fā)組織的、科研人員自己發(fā)起的臨床研究，可能規(guī)模很小，但針對一個很小的點做研究。” 江帆教授說。
瑞金醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構作為全國最早一批成立的藥物臨床試驗機構，積極響應國家政策，優(yōu)化管理流程，加快新藥從研發(fā)進入到臨床試驗的速度，臨床研究呈現(xiàn)出欣欣向榮的景象。近年來，共承接各類藥物和器械臨床試驗876項，其中作為國內組長單位129項，國際組長單位14項, 1.1類新藥項目23項，部分臨床研究成果在國際頂級醫(yī)療期刊例如新英格蘭雜志、柳葉刀雜志和JAMA雜志上發(fā)表。
瑞金醫(yī)院院長瞿介明介紹說，為了鼓勵有價值的臨床研究，2018年，瑞金醫(yī)院專門撥款2000萬元，首次在醫(yī)院范圍內擇優(yōu)資助10項具有創(chuàng)新性和臨床應用價值的、設計良好的、多中心臨床研究項目，涵蓋糖尿病、血液、心腦血管、感染、麻醉、危重癥等各領域，旨在通過3-5年的支持，能獲得真正改變臨床診療指南的、有科學價值的臨床研究成果。
為了進一步提升臨床研究質量，為臨床科室提供生物統(tǒng)計、數(shù)據(jù)管理等技術支撐，瑞金醫(yī)院成立臨床研究中心，為各臨床研究提供臨床研究方案設計、研究注冊、電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)建立（DM）、樣本量計算、隨機數(shù)字表生成、統(tǒng)計分析、研究注冊等技術支持。
把過去清貧、寂寞的臨床科研工作，變成“明星”輩出的高光“C位”——中國臨床醫(yī)學研究正在轉變。
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