血小板是哺乳類動(dòng)物特有的血細(xì)胞，沒(méi)有細(xì)胞核，但有大量膜糖蛋白、線粒體和顆粒體等。血小板是血栓形成的主要參與者，并且是心血管疾病治療的重要靶細(xì)胞。已有研究表明，代謝綜合征或2型糖尿病患者的血小板通常處于高活性狀態(tài)，這可能是由于氧化低密度脂蛋白和晚期糖基化終產(chǎn)物增加、胰島素水平降低以及血小板線粒體功能障礙所致。近來(lái)有研究表明，代謝綜合征導(dǎo)致的支鏈氨基酸（BCAA）代謝障礙與心腦血管疾病密切相關(guān)，但BCAA代謝紊亂與血小板高活性和易栓傾向之間的關(guān)系尚不清楚。
3月23日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院劉俊嶺課題組與孫海鵬課題組合作，在國(guó)際知名期刊《循環(huán)》（Circulation）上發(fā)表文章。該項(xiàng)研究首次將BCAA代謝與血小板功能以及血栓風(fēng)險(xiǎn)建立緊密聯(lián)系，揭示了一個(gè)全新的BCAA代謝調(diào)控血小板活化和血栓形成的機(jī)制。由于攝入BCAA被廣泛用于專業(yè)運(yùn)動(dòng)員和運(yùn)動(dòng)人士增肌營(yíng)養(yǎng)物，BCAA注射劑被用于肝性腦病治療，BCAA代謝產(chǎn)物α-酮酸被用于慢性腎病治療，該項(xiàng)研究結(jié)果提示臨床應(yīng)用BCAA及其下游代謝產(chǎn)物可能存在潛在的促栓風(fēng)險(xiǎn)。此外，該項(xiàng)研究也提示，針對(duì)BCAA分解代謝途徑或控制飲食中BCAA攝入量有可能成為血栓性疾病治療和預(yù)防的新方法。
通過(guò)分析2型糖尿病患者臨床樣本，科研人員在研究中發(fā)現(xiàn)患者血小板中BCAA水平和調(diào)控BCAA分解代謝的關(guān)鍵基因表達(dá)水平，都與患者血小板高反應(yīng)性顯著相關(guān)。而降低BCAA攝入能夠顯著降低瘦素基因純合突變ob/ob小鼠的血小板活性。這些結(jié)果提示代謝綜合征或2型糖尿病患者血小板高活性可能是由于血小板BCAA代謝紊亂所致。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)口服BCAA能顯著促進(jìn)人和小鼠血小板活性，促進(jìn)小鼠大動(dòng)脈和微動(dòng)脈血栓的形成。蛋白磷酸酶2Cm（PP2Cm）可以對(duì)支鏈α-酮酸脫氫酶進(jìn)行特異性去磷酸化，從而激活BCAA分解代謝。
PP2Cm缺乏導(dǎo)致BCAA代謝缺陷，并顯著抑制小鼠血小板對(duì)各類激動(dòng)劑的反應(yīng)，進(jìn)一步表明BCAA代謝對(duì)于維持血小板活化具有重要調(diào)控作用。研究者還發(fā)現(xiàn)BCAA中的纈氨酸及其分解代謝產(chǎn)物α-酮異戊酸和丙酰輔酶A，對(duì)于血小板活化具有最強(qiáng)的促進(jìn)作用，提示纈氨酸及其代謝產(chǎn)物是BCAA促進(jìn)血栓形成的主要成分。作者進(jìn)一步利用丙酰化蛋白組學(xué)和免疫印跡實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，BCAA代謝能夠明顯增加Tropomodulin-3（TMOD3）K255位的丙酰化修飾。TMOD3具有阻斷細(xì)胞骨架微絲延伸和解聚的功能，TMOD3 K255A位點(diǎn)突變抑制其丙酰化修飾，減弱了BCAA對(duì)整合素αIIbβ3介導(dǎo)的CHO細(xì)胞鋪展增強(qiáng)作用。這提示TMOD3 K255位丙酰化修飾能夠調(diào)控整合素αIIbβ3介導(dǎo)的細(xì)胞骨架重構(gòu)，這可能是BCAA代謝尤其是纈氨酸代謝調(diào)控血小板活化和血栓形成的主要機(jī)制。
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