中新網(wǎng)上海新聞5月21日電 (楊靜)5月20日，上海交通大學基礎(chǔ)醫(yī)學院王宏林團隊在《科學?進展》(Science Advances)發(fā)表了題為《長鏈非編碼RNA-155編碼的微肽通過調(diào)節(jié)抗原遞呈抑制自身反應(yīng)性炎癥》(A Micropeptide Encoded by LncRNA MIR155HG Suppresses Autoimmune Inflammation via Modulating Antigen Presentation)的研究論文，報道了課題組原創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn)人基因組非編碼區(qū)編碼多肽miPEP155，能夠調(diào)控炎癥環(huán)境中樹突狀細胞的抗原提呈能力，對小鼠類銀屑病與多發(fā)性硬化癥(EAE)兩種自身免疫性疾病模型具有較好的治療效果，這一多肽有望成為治療自身免疫性疾病的創(chuàng)新性藥物。
傳統(tǒng)觀點認為非編碼區(qū)基因不編碼，所以也被稱為“暗物質(zhì)區(qū)”，但最近的研究表明，miRNA前體及其他的長鏈非編碼RNA含有的微小開放讀碼框也具有編碼多肽的能力，一般小于50個氨基酸長度的肽鏈被稱為多肽。在機體內(nèi)很早就發(fā)現(xiàn)了一批具有生物活性的多肽，如：免疫活性肽、神經(jīng)活性肽等，其潛在功能涉及人體的激素、神經(jīng)、細胞生長和生殖各領(lǐng)域。人體內(nèi)存在1881個miRNA的前體和超過20000個長鏈非編碼RNA。這些“非編碼區(qū)”編碼的多肽甚至超過了目前已知所有蛋白的種類，極大拓展了人們對于體內(nèi)多肽及其功能的認識。
課題組運用生物信息學分析，結(jié)合數(shù)據(jù)庫Ribo-seq結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了人樹突狀細胞(Dendritic Cells，DCs)中“非編碼”基因microRNA155 host gene存在編碼多肽的潛能。進一步通過CRISPR技術(shù)、定制抗體等手段后，首次證實了人“非編碼”miRNA前體能夠編碼多肽，并將這一多肽命名為miPEP155。研究人員發(fā)現(xiàn)miPEP155在DCs中的互作蛋白HSC70，HSC70是一種分子伴侶和熱休克蛋白，參與細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的折疊、裝配、轉(zhuǎn)運和降解，維持細胞熱耐受，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)突變蛋白的表達等。近年來，HSP肽復合物激活特異性免疫應(yīng)答的研究得到廣泛關(guān)注。體外研究發(fā)現(xiàn)，miPEP155可特異性地與HCS70綁定，大幅降低炎癥環(huán)境中DC細胞MHC-Ⅱ的表達和轉(zhuǎn)運水平，從而調(diào)控其抗原提呈功能。
銀屑病是一種常見的、高復發(fā)性皮膚免疫性炎癥，這個病并不致死，但大量的皮屑常使患者瘙癢難耐、痛苦不堪，嚴重影響其生活品質(zhì)，而且表皮結(jié)痂影響患者的外觀，也嚴重影響患者的社交及工作。研究人員發(fā)現(xiàn)，在咪喹莫特誘導的小鼠類銀屑病模型中，miPEP155治療顯著減少了皮膚的厚度和真皮中的炎癥細胞浸潤。miPEP155可能通過抑制DCs抗原提呈這一機制減輕了銀屑病模型的發(fā)生發(fā)展；在另一種自身免疫性疾病小鼠多發(fā)性硬化癥模型中，尾靜脈注射miPEP155同樣大幅度減緩減輕了疾病的發(fā)生發(fā)展。這為自身免疫性疾病的治療提供了新的可能策略。
多肽具有人體內(nèi)不結(jié)存，無副作用、用量少、吸收快、生產(chǎn)成本低廉等優(yōu)點。目前全球多肽類藥物的研發(fā)已廣泛涉足疫苗、抗腫瘤藥物、心腦血管藥物、抗病毒多肽，以及抗菌性活性肽、診斷試劑盒的研究。王宏林課題組利用分子生物學及抗體檢測的方法在世界范圍里首次發(fā)現(xiàn)了并命名miPEP155(專利申請?zhí)枺?01810643349.5)，且在兩種自身免疫性疾病的小鼠模型上明確了其生物學功能，有十分理想的治療效果。未來，團隊有望對miPEP155結(jié)構(gòu)進行進一步優(yōu)化使其達到最佳的治療效果，最終成為一種靶點明確、療效明顯、低毒副作用、成本低廉的原創(chuàng)性治療自身免疫性疾病的多肽類藥物。
上海交通大學基礎(chǔ)醫(yī)學院王宏林研究員為該論文的通訊作者，博士后牛立慢、樓方舟、助理研究員孫洋為該論文的共同第一作者。該研究由王宏林團隊獨立攻克，成果具有較強的臨床轉(zhuǎn)化潛力，王宏林團隊在新藥研發(fā)領(lǐng)域一直成果突出，具有成功獲得國家I類新藥臨床批件的經(jīng)驗與實力。該研究受到國家杰出青年科學基金、國家自然科學基金面上及青年項目、上海市轉(zhuǎn)化醫(yī)學協(xié)同創(chuàng)新中心項目及上海市高水平地方高校創(chuàng)新研究團隊計劃的支持。
文章鏈接：https://advances.sciencemag.org/content/6/21/eaaz2059
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