5月20日，上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王宏林團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)·進(jìn)展》發(fā)表了題為《長(zhǎng)鏈非編碼RNA-155編碼的微肽通過(guò)調(diào)節(jié)抗原遞呈抑制自身反應(yīng)性炎癥》研究論文，論文報(bào)道了課題組原創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn)人基因組非編碼區(qū)編碼多肽miPEP155，能夠調(diào)控炎癥環(huán)境中樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原提呈能力，對(duì)小鼠類銀屑病與多發(fā)性硬化癥（EAE）兩種自身免疫性疾病模型具有較好的治療效果，這一多肽有望成為治療自身免疫性疾病的創(chuàng)新性藥物。
傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為非編碼區(qū)基因不編碼，所以也被稱為“暗物質(zhì)區(qū)”，但最近的研究表明，miRNA前體及其他的長(zhǎng)鏈非編碼RNA含有的微小開(kāi)放讀碼框也具有編碼多肽的能力，一般小于50個(gè)氨基酸長(zhǎng)度的肽鏈被稱為多肽。在機(jī)體內(nèi)很早就發(fā)現(xiàn)了一批具有生物活性的多肽，如：免疫活性肽、神經(jīng)活性肽等，其潛在功能涉及人體的激素、神經(jīng)、細(xì)胞生長(zhǎng)和生殖各領(lǐng)域。人體內(nèi)存在1881個(gè)miRNA的前體和超過(guò)20000個(gè)長(zhǎng)鏈非編碼RNA。這些“非編碼區(qū)”編碼的多肽甚至超過(guò)了目前已知所有蛋白的種類，極大拓展了人們對(duì)于體內(nèi)多肽及其功能的認(rèn)識(shí)。
課題組運(yùn)用生物信息學(xué)分析，結(jié)合數(shù)據(jù)庫(kù)Ribo-seq結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了人樹(shù)突狀細(xì)胞中“非編碼”基因microRNA155 host gene存在編碼多肽的潛能。進(jìn)一步通過(guò)CRISPR技術(shù)、定制抗體等手段后，首次證實(shí)了人“非編碼”miRNA前體能夠編碼多肽，并將這一多肽命名為miPEP155。研究人員發(fā)現(xiàn)miPEP155在DCs中的互作蛋白HSC70，HSC70是一種分子伴侶和熱休克蛋白，參與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的折疊、裝配、轉(zhuǎn)運(yùn)和降解，維持細(xì)胞熱耐受，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)突變蛋白的表達(dá)等。近年來(lái)，HSP肽復(fù)合物激活特異性免疫應(yīng)答的研究得到廣泛關(guān)注。體外研究發(fā)現(xiàn)，miPEP155可特異性地與HCS70綁定，大幅降低炎癥環(huán)境中DC細(xì)胞MHC-Ⅱ的表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)水平，從而調(diào)控其抗原提呈功能。
銀屑病是一種常見(jiàn)的、高復(fù)發(fā)性皮膚免疫性炎癥，這個(gè)病并不致死，但大量的皮屑常使患者瘙癢難耐、痛苦不堪，嚴(yán)重影響其生活品質(zhì)，而且表皮結(jié)痂影響患者的外觀，也嚴(yán)重影響患者的社交及工作。研究人員發(fā)現(xiàn)，在咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠類銀屑病模型中，miPEP155治療顯著減少了皮膚的厚度和真皮中的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。miPEP155可能通過(guò)抑制DCs抗原提呈這一機(jī)制減輕了銀屑病模型的發(fā)生發(fā)展；在另一種自身免疫性疾病小鼠多發(fā)性硬化癥模型中，尾靜脈注射miPEP155同樣大幅度減緩減輕了疾病的發(fā)生發(fā)展。這為自身免疫性疾病的治療提供了新的可能策略。
多肽具有人體內(nèi)不結(jié)存，無(wú)副作用、用量少、吸收快、生產(chǎn)成本低廉等優(yōu)點(diǎn)。目前全球多肽類藥物的研發(fā)已廣泛涉足疫苗、抗腫瘤藥物、心腦血管藥物、抗病毒多肽，以及抗菌性活性肽、診斷試劑盒的研究。王宏林課題組利用分子生物學(xué)及抗體檢測(cè)的方法在世界范圍里首次發(fā)現(xiàn)了并命名miPEP155（專利申請(qǐng)?zhí)枺?01810643349.5），且在兩種自身免疫性疾病的小鼠模型上明確了其生物學(xué)功能，有十分理想的治療效果。未來(lái)，團(tuán)隊(duì)有望對(duì)miPEP155結(jié)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化使其達(dá)到最佳的治療效果，最終成為一種靶點(diǎn)明確、療效明顯、低毒副作用、成本低廉的原創(chuàng)性治療自身免疫性疾病的多肽類藥物。
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