對視網膜母細胞瘤、脈絡膜黑色素瘤、肝癌和尿路上皮癌等，敏感度和特異性高達97.87%和96.15%。
如何盡早發(fā)現腫瘤細胞“苗頭”，將它們“扼殺在搖籃之中”？用醫(yī)學影像學技術如CT、MRI等檢測腫瘤，可以明確腫瘤發(fā)生部位和大小，但受到成像分辨率限制，難以發(fā)現2到3 毫米的早期腫瘤病灶。
近日，中國科學家合作開發(fā)腫瘤熒光成像技術，為惡性腫瘤早期診斷提供新方法。來自上海交通大學醫(yī)學院與中科院上海微系統(tǒng)所的科研團隊，繼開發(fā)制備氮摻雜的石墨烯量子點（N-CDs）之后，又一次取得重要進展。他們利用熒光增強機制，研發(fā)了基于N-CDs的腫瘤熒光成像新技術，成功應用于腫瘤細胞甄別、腫瘤微小病灶檢測和臨床樣本腫瘤細胞篩查，對于腫瘤早期診斷、早期干預和腫瘤可視化研究具有重要意義。解放日報·上觀新聞記者獲悉，這項最新研究結果已在線發(fā)表于國際頂級學術期刊《先進材料（Advanced Materials）》。
據國家癌癥中心最新統(tǒng)計，我國惡性腫瘤每年新發(fā)病例為392.9萬例，死亡233.8萬。惡性腫瘤已成為導致我國居民死亡的首要疾病，但由于缺乏腫瘤早期篩查及就診時間偏晚等原因，大多數患者確診時已處于臨床晚期，5年生存率僅30.9%。惡性腫瘤的早期發(fā)現和早期治療對提高患者生存率至關重要，腫瘤早期檢測除影像學技術外，還有血清腫瘤特征標志物的常規(guī)檢測，但這一方法靈敏度和特異性低，甚至無法確定腫瘤發(fā)生部位及大小。因此，高靈敏的早期檢測技術研發(fā)是惡性腫瘤研究領域的關鍵問題。
針對這一瓶頸，上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院眼科范先群教授團隊與中國科學院上海微系統(tǒng)與信息技術研究所丁古巧研究員團隊合作，采用表面修飾技術，開發(fā)制備出一種新型的氮摻雜石墨烯量子點(N-CDs)。N-CDs具有4.6 納米的均一尺寸，晶格的氮摻雜結構顯著提高了熒光量子效率，使其在540 納米處具有強而穩(wěn)定的光致發(fā)光特性。在生物成像方面，與傳統(tǒng)熒光造影劑相比，N-CDs表現出熒光信號強、檢測靈敏度高、穩(wěn)定性好、生物相容性好、可進行長時間動態(tài)觀測和活體成像等明顯優(yōu)勢。這項研究成果于2018年發(fā)表于國際知名期刊《先進功能材料（Advanced Functional Materials）》。
在這些前期研究基礎上，范先群教授團隊首次發(fā)現N-CDs與腫瘤有氧糖酵解的代謝中間產物——氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）有關，可通過熒光共振能量轉移，實現熒光增強。團隊首先利用代謝組學技術，繪制了腫瘤細胞和正常細胞的代謝特征圖譜，證實腫瘤細胞有氧糖酵解的代謝模式顯著提高著腫瘤細胞胞質內的NAD+水平。
據介紹，腫瘤細胞胞質內NAD+水平達正常細胞的400到600倍。通過熒光共振能量轉移過程，腫瘤細胞有氧糖酵解代謝的熒光增強，就實現了對腫瘤早期微小病灶與正常組織之間的熒光甄別。在腫瘤細胞與正常細胞混雜共培養(yǎng)的模型中，人們在共聚焦顯微鏡下，可以清晰觀察到由N-CDs標記的13種腫瘤細胞的亮綠色熒光，包括視網膜母細胞瘤、脈絡膜黑色素瘤、肝癌和尿路上皮癌等，實現與周圍正常細胞的完全區(qū)分，敏感度和特異性高達97.87%和96.15%。
解放日報·上觀新聞記者了解到，在小鼠眼腫瘤的原位模型中，通過活體成像技術對熒光的捕捉，N-CDs實現了對脈絡膜組織內的微米級腫瘤病灶的熒光識別與標記，微米級僅相當于10到50個腫瘤細胞。而且，隨著腫瘤的生長與侵襲，N-CDs的熒光信號逐漸增強，提示N-CDs可對腫瘤的增殖與轉移進行動態(tài)熒光監(jiān)測。專家認為，研究工作從代謝角度揭示了腫瘤檢測的新靶點，明確了N-CDs熒光增強的分子作用新機制，為腫瘤早期檢測與篩查提供了一種低成本、高精準和普適的可視化腫瘤檢測技術。
圖為2020年底，上海交通大學醫(yī)學院戰(zhàn)疫畫冊和叢書首發(fā)時，范先群向抗疫英雄們致敬。
實驗中，范先群團隊進一步收集了包括玻璃體、尿液和胸腹水等臨床樣本進行檢測，熒光顯微鏡結果分析發(fā)現，N-CDs可特異性地對玻璃體、尿液和血液中的腫瘤細胞進行熒光捕捉，而脫落的上皮細胞和紅細胞等則無熒光信號。這種差異化熒光標記，對于目標人群的視覺系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)腫瘤篩查具有重要的臨床價值。
在基礎研究成果上，范先群團隊建立了“基于碳氮熒光量子點的有氧糖酵解檢測技術”和“碳氮量子點腫瘤細胞檢測技術”，并申請兩項國家發(fā)明專利。研究團隊構建出腫瘤熒光檢測原型試劑盒，對腫瘤患者玻璃體、尿液、胸腔灌洗液等進行檢測，可快速檢測出腫瘤細胞，具有檢測快、操作易、精度高和準確性好等優(yōu)點。據悉，他們目前正在推進成果轉化，力圖熒光診斷試劑盒早日應用于臨床，造福腫瘤患者。
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