北京時間3月4日凌晨, 國際知名學(xué)術(shù)期刊《自然》以研究長文形式在線發(fā)表上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所蘇冰教授課題組一個重要發(fā)現(xiàn)。
該團隊發(fā)現(xiàn)了一種新型腸道間質(zhì)細胞，將其命名為“MRISC”，并系統(tǒng)揭示了MRISC細胞在腸道炎癥和損傷過程中通過特異調(diào)控腸道干細胞微環(huán)境的WNT信號參與腸道上皮組織損傷修復(fù)的作用和機理，為腸道修復(fù)和再生及疾病臨床治療研究提供了新思路。
“不起眼”的腸道間質(zhì)細胞“不簡單”
炎癥和損傷通常能迅速激發(fā)腸道干細胞增殖促進組織修復(fù)再生。腸道間質(zhì)細胞是腸道微環(huán)境組分中的重要成員，它通過與淋巴細胞、髓系細胞、上皮細胞和神經(jīng)細胞的相互作用，協(xié)同調(diào)控腸道穩(wěn)態(tài)。長期以來，腸道間質(zhì)細胞被認為是一類相對簡單、缺乏異質(zhì)性的功能細胞。近年來，快速發(fā)展的單細胞測序技術(shù)卻揭示：腸道間質(zhì)細胞“不簡單”，是一大類認知較少、異常復(fù)雜且具高度異質(zhì)性的細胞。
但是，由于缺乏足夠的實驗證據(jù)，對不同腸道間質(zhì)細胞亞群的特征、空間分布、它們在組織損傷修復(fù)中的潛在功能、以及調(diào)節(jié)的細胞和分子機制仍知之甚少。
因此，對新型腸道間質(zhì)細胞亞群的身份鑒定，上游刺激信號的發(fā)現(xiàn)，以及中下游轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳調(diào)控通路的闡明，已成為間質(zhì)細胞領(lǐng)域最基礎(chǔ)和重要的科學(xué)問題。
給腸道間質(zhì)細胞編寫“身份證”
專家介紹，腸道上皮發(fā)育分化依賴于腸道微環(huán)境中的Wnt-BMP對沖信號的濃度梯度，但Wnt激活劑R-spondins梯度形成的調(diào)控機制仍不清楚。盡管早已知道腸道間質(zhì)細胞是R-spondins的主要來源，但腸道“干細胞巢”(Stem Cell Niche)中R-spondins的細胞來源仍有諸多爭議。
同時，R-spondin1蛋白的轉(zhuǎn)錄、翻譯以及釋放的調(diào)控機理也不明了。
它是誰、哪里來，有什么作用，如同要給腸道間質(zhì)細胞編寫“身份證”，緊緊抓住這些科學(xué)謎團，科學(xué)家展開“解謎”。
蘇冰教授課題組發(fā)現(xiàn)，進化保守的Thr/Ser蛋白激酶MAP3K2對DSS誘導(dǎo)的小鼠腸炎能通過維持損傷腸道中Lgr5+干細胞的數(shù)量和功能起到關(guān)鍵的保護作用。在分子機制上，研究人員發(fā)現(xiàn)MAP3K2通過響應(yīng)DSS誘導(dǎo)的損傷信號上調(diào)R-spondin1的表達，介導(dǎo)MAPK信號與Wnt信號之間的互相作用；并確認腸道間質(zhì)細胞是腸道炎癥損傷信號上調(diào)R-spondin1表達的關(guān)鍵細胞。
為精確確定受MAP3K2調(diào)控的腸道間質(zhì)細胞的特征和功能，他們利用單細胞測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)并分離得到一群帶有CD90+CD81+CD34+CD138-特征的腸道間質(zhì)細胞，將其命名為MRISC。通過腸道類器官共培養(yǎng)以及腸道原位細胞注射實驗，課題組成功證明了MRISC具有對腸道干細胞特異的調(diào)節(jié)功能；并通過構(gòu)建全新的Rspo1-tdTomato報告基因小鼠，揭示MRISC就定位于腸道“干細胞巢”的下方。
為進一步研究MAP3K2特異調(diào)控新型腸道間質(zhì)細胞MRISC中R-spondin1表達的分子機制，并探索其表觀遺傳的特征，研究人員獲取了不同腸道間質(zhì)細胞的ATAC-Seq數(shù)據(jù)，揭示MRISC有著與其他間質(zhì)細胞非常不同的表觀遺傳調(diào)控特征，并發(fā)現(xiàn)MRISC的核心轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子KLF2直接受MAP3K2信號調(diào)控。
后續(xù)的體外實驗進一步發(fā)現(xiàn)了“活性氧（ROS）-MAP3K2-ERK5-KLF2”這一全新的誘導(dǎo)R-spondin1產(chǎn)生分子通路。通過同人腸道單細胞測序數(shù)據(jù)的比較分析，課題組也找到了與小鼠MRISC對應(yīng)的人的MRISC細胞，并猜測其同樣可能參與調(diào)控腸道炎癥。
腸道腫瘤、食物過敏是否與之有關(guān)
更多答案待揭曉
該研究聚焦炎癥損傷條件下腸道干細胞微環(huán)境的調(diào)控過程，首次發(fā)現(xiàn)了新型腸道間質(zhì)細胞MRISC，并對其空間定位，轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳特征以及功能和分子調(diào)控機制進行了系統(tǒng)分析。該研究對以腸道上皮干細胞微環(huán)境為靶點的炎癥性腸病治療方案具有重要的指導(dǎo)意義，這些新的間質(zhì)細胞示蹤模型也將極大促進腸道干細胞微環(huán)境研究領(lǐng)域的發(fā)展。
此外，MRISC是否還參與其它腸道疾病，如腸道腫瘤、食物過敏，MRISC細胞的發(fā)育來源，譜系分化，以及決定其特性的轉(zhuǎn)錄因子、表觀遺傳因子仍需要后續(xù)更多的研究加以明確。
該項研究是蘇冰教授團隊通力協(xié)作的成果。課題的順利完成得益于蘇冰教授課題組伍寧波博士（第一作者）和孫宏翔博士（共同第一作者）的精誠合作。
文章的通訊作者蘇冰教授是上海交通大學(xué)王寬誠講席教授，上海市免疫學(xué)研究所所長，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫與微生物系系主任。蘇冰教授同時兼任上海交大醫(yī)學(xué)院-耶魯大學(xué)免疫代謝聯(lián)合研究院主任。蘇冰教授長期致力于MAPK和SIN1/mTOR調(diào)控的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究，取得了一系列突破性科學(xué)發(fā)現(xiàn)和成果，相關(guān)工作以通訊作者相繼發(fā)表于《細胞》《自然》《免疫學(xué)》《血液》等頂尖雜志。近年來，蘇冰教授課題組聚焦腸道黏膜免疫和炎癥相關(guān)疾病的基礎(chǔ)研究，并與瑞金醫(yī)院、仁濟醫(yī)院等醫(yī)院的臨床科室合作開展臨床轉(zhuǎn)化研究。
該項研究還得到了多方不可或缺的支持,包括新加坡免疫學(xué)聯(lián)網(wǎng)的Florent Ginhoux教授（上海市免疫學(xué)研究所客座教授）、Lai Guan Ng教授，Melissa Ng博士、中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所）周斌研究員，曾藝研究員，耶魯大學(xué)Richard Flavell教授（兼任上海交大醫(yī)學(xué)院-耶魯大學(xué)免疫代謝聯(lián)合研究院美方主任），Manolis Roulis博士，以及上海市免疫學(xué)研究所的劉智多，陳磊，葉幼瓊，及李華兵研究員，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院程金科教授的鼎力支持。
課題組的多位研究生尤其是趙曉赟、張堯、和譚劍美同學(xué)為本研究做出了重要貢獻。文章作者也獲得國家自然科學(xué)基金委、上海市科委和癌基因與相關(guān)基因國家重點實驗室的支持。
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