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由中國(guó)海洋大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所和上海綠谷制藥聯(lián)合研發(fā)的治療阿爾茨海默癥新藥“甘露寡糖二酸（GV-971）”近來(lái)備受矚目。因?yàn)檫@款國(guó)產(chǎn)新藥順利完成了臨床3期試驗(yàn)，這意味著在整個(gè)新藥研制流程中邁出關(guān)鍵一步。長(zhǎng)期以來(lái)，我國(guó)“I類新藥”屈指可數(shù)，中國(guó)制藥長(zhǎng)時(shí)間以模仿、跟隨為主。然而近年，隨著中國(guó)科技研發(fā)能力不斷提升，國(guó)家政策不斷傾斜支持，“原研藥罕見(jiàn)、仿制藥集中”的尷尬局面有望改變。
為何新藥研發(fā)難且貴？
總所周知，藥物研發(fā)周期長(zhǎng)、成本高，尤其是具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的原始創(chuàng)新藥，更是耗時(shí)耗力。“甘露寡糖二酸”有望在年內(nèi)申請(qǐng)上市，但從早期研發(fā)算起，這款藥物已經(jīng)歷了21年的研發(fā)過(guò)程。同樣計(jì)劃今年上市的我國(guó)第一個(gè)艾滋病治療新藥“艾博衛(wèi)泰”，研發(fā)耗時(shí)15年，耗資超過(guò)1億元。新藥研發(fā)究竟是怎樣的過(guò)程，哪些環(huán)節(jié)最花錢？
“嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，新藥的研發(fā)包括發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)兩個(gè)重要部分。”以在常用藥物中占絕對(duì)多數(shù)的化學(xué)小分子藥為例，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院特聘教授、醫(yī)藥生物信息學(xué)中心主任張健向本報(bào)記者詳細(xì)介紹新藥研發(fā)的全過(guò)程。
在新藥的發(fā)現(xiàn)階段，科研院所或藥企研發(fā)部門最先需要找到與疾病最相關(guān)的靶標(biāo)、生物標(biāo)記物及它們和藥物的關(guān)系。藥物靶標(biāo)的尋找是原始創(chuàng)新的最關(guān)鍵，也是最難的部分。“我們已知人體一些蛋白質(zhì)等化合物和某些疾病有關(guān)聯(lián)，但是否能夠通過(guò)調(diào)控、干擾逆轉(zhuǎn)疾病還是未知。”張健說(shuō)。研究表明，人體內(nèi)可能存在的藥物作用靶標(biāo)約有幾千個(gè)，而目前已確認(rèn)的藥物靶標(biāo)只有不到十分之一。
找到藥物靶標(biāo)后，要通過(guò)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物、優(yōu)化化合物活性并且篩選出高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的“候選藥”。這部分工作目前可以有部分通過(guò)計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)提速，在化合物庫(kù)中進(jìn)行篩選。篩選過(guò)程是根據(jù)候選藥物綜合性能進(jìn)行評(píng)價(jià)，有時(shí)候是“萬(wàn)里挑一”。
從發(fā)現(xiàn)到開(kāi)發(fā)等于是新藥走出實(shí)驗(yàn)室。候選新藥如果滿足可制備條件（比如是否有足夠原料生產(chǎn)），通過(guò)大型制藥公司或外包公司開(kāi)展藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)以驗(yàn)證吸收、分布和代謝情況；通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究基本的安全性、毒副作用及作用效果；最后也是最重要的，要經(jīng)過(guò)前后三期臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證藥物在人體使用的安全有效性。
“新藥發(fā)現(xiàn)階段耗時(shí)多長(zhǎng)，可謂難有‘上限’，通常5-10年都很正常，因此成本也不低。但最花錢的部分還是開(kāi)發(fā)階段，尤其是臨床試驗(yàn)需要召集大量志愿者，這是一筆巨大的開(kāi)銷。”張健說(shuō)。
相對(duì)來(lái)說(shuō)，仿制藥就像原研藥的“表兄弟姐妹”，靶標(biāo)相同、藥物結(jié)構(gòu)一樣(或類似)，意味著毒性、代謝等表現(xiàn)都相同(或相似)；臨床試驗(yàn)也可以集中于II期和III期，著重與原研藥的比對(duì)試驗(yàn)，因此大大降低了成本。
新藥研制如何加速？
我國(guó)制藥工業(yè)起步晚，仿制藥的研發(fā)仍是多數(shù)藥企的主要業(yè)務(wù)。“仿制藥也因創(chuàng)新程度不同而有所區(qū)別。比如跟隨模仿的‘me－too’藥幾乎是純模仿；還有在化學(xué)、生物領(lǐng)域‘抄捷徑’，但或許能獲得部分改良的‘me－better’藥。”張健認(rèn)為，未來(lái)探尋靶標(biāo)研發(fā)原創(chuàng)新藥是必然趨勢(shì)，但當(dāng)下正處于過(guò)渡階段，仿制藥也很重要，這是一個(gè)必然過(guò)程。為了讓老百姓用上與原研藥“同藥同效”的平價(jià)仿制藥，3年前國(guó)務(wù)院正式部署，國(guó)家食藥監(jiān)總局組織實(shí)施，啟動(dòng)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作，規(guī)定到今年年底應(yīng)完成289個(gè)基藥品種、17740個(gè)批文的評(píng)價(jià)工作。
近年，在國(guó)家政策引導(dǎo)下，藥企對(duì)新藥研發(fā)和投入的力度加大；隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，科研設(shè)施和平臺(tái)不斷搭建，中國(guó)原創(chuàng)新藥的研發(fā)能力也不斷加強(qiáng)。“政策的作用是顯著的。2015年1月到2016年2月間，全國(guó)共有五千多個(gè)臨床批件，國(guó)內(nèi)藥品注冊(cè)審批速度正明顯加快。”張健說(shuō)，“以往我國(guó)的新藥研發(fā)管理關(guān)卡設(shè)在進(jìn)臨床前，而近年審批態(tài)度正向歐美特點(diǎn)靠攏，也就是‘臨床易進(jìn)，生產(chǎn)難出’。讓更多新藥能夠進(jìn)入臨床，真正在病人身上看看是否有效，這才是合理的。”據(jù)報(bào)道，我國(guó)一年平均14個(gè)獲得臨床批件的新藥項(xiàng)目，只有1個(gè)能夠最終拿到生產(chǎn)批件。而在國(guó)家重大專項(xiàng)支持下統(tǒng)計(jì)的最新數(shù)據(jù)顯示，目前已有168個(gè)中國(guó)新藥化合物進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)。
中國(guó)市場(chǎng)和中國(guó)科學(xué)家的創(chuàng)新能力也正為縮短國(guó)際差距而作出貢獻(xiàn)。我國(guó)目前醫(yī)藥外包產(chǎn)業(yè)正蓬勃發(fā)展，藥品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售等環(huán)節(jié)通過(guò)外包的方式由專業(yè)化企業(yè)分工操作，也成為制藥產(chǎn)業(yè)減少成本、均攤風(fēng)險(xiǎn)、提升效率的有效業(yè)態(tài)。“創(chuàng)新藥的研發(fā)失敗率高，國(guó)外比較好的機(jī)制是，研發(fā)由科研院所等完成，資金來(lái)源多元，允許失敗。開(kāi)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)化過(guò)程行程鏈條產(chǎn)業(yè)，使每個(gè)環(huán)節(jié)都由最專業(yè)的人來(lái)做，而且研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)偤螅髽I(yè)的成功率得到保證，他們的盈利又能夠再回饋研發(fā)源頭。”
上海交大醫(yī)學(xué)院近期完成一項(xiàng)關(guān)于人類衰老、糖脂代謝和腫瘤疾病調(diào)控靶標(biāo)SIRT6的原創(chuàng)藥物臨床前研究，已經(jīng)拿到若干中外專利。在這項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)的第一環(huán)來(lái)自臨床，張健課題組通過(guò)大量臨床資源摸排患者身上的敏感蛋白，直接驗(yàn)證潛力靶標(biāo)，這已成為團(tuán)隊(duì)“尋找種子”的一種有效方法。基于此而摸索出的一系列藥物研制方法和技術(shù)，也成為為中國(guó)患者“定制”適合人群特征藥物的有效有力方式。“藥物的發(fā)現(xiàn)是一切的源頭，依賴已有基礎(chǔ)研究尋找靶標(biāo)永遠(yuǎn)慢人一步。而這種方式直接依賴病人信息，從源頭創(chuàng)新，且更適應(yīng)人群，是我國(guó)制藥發(fā)展的趨勢(shì)。”
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