有沒(méi)有想過(guò)今后您的看病歷程也許是這樣的，遇到一些難以診治的疾病，只要通過(guò)驗(yàn)血，測(cè)出DNA上的2~2.5萬(wàn)個(gè)功能性基因，通過(guò)比對(duì)正常基因，找出突變基因，查到相關(guān)科室，就可以讓醫(yī)生通過(guò)各種藥物和使用各種方法，讓基因恢復(fù)正常，讓身體得以康復(fù)。
這并非天方夜談，在上海交大醫(yī)學(xué)院里，一個(gè)實(shí)驗(yàn)室正在為這一天的到來(lái)不懈奮斗著。他們先后承擔(dān)國(guó)家科技部“863”項(xiàng)目、“973”項(xiàng)目子課題，已在“血液(Blood)”和“美國(guó)人類遺傳學(xué)(AJHG)”等雜志上發(fā)表論文50余篇。
“加減基因” 探究疾病的發(fā)病原因
2003年，人類基因組序列圖繪制完成。人體生命一長(zhǎng)串完整密碼完全展示在世人面前。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，很多疾病的發(fā)生都起源于基因的突變和損害。然而，疾病究竟是由哪些基因突變或者損害所造成的，卻還是個(gè)未知數(shù)。
在上海交大醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳實(shí)驗(yàn)室里，一個(gè)個(gè)探索性實(shí)驗(yàn)正在不斷進(jìn)行中。他們的方法是找出疑似致病基因，在實(shí)驗(yàn)小鼠的DNA上剔除基因或者是打破基因之間的鏈條，讓其融合，觀察小鼠的病變情況，進(jìn)而確定相關(guān)疾病的致病基因。在國(guó)家科技部863計(jì)劃和上海市科委的支持下，實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合了滬上多家從事相關(guān)研究的科研院校和科技型企業(yè)，幾年中建立起了國(guó)內(nèi)最具規(guī)模的專業(yè)從事小鼠基因組改造的模式生物研發(fā)基地和相關(guān)核心平臺(tái)技術(shù)，先后獲得了90余種遺傳工程小鼠，涉及人類重大疫病10多種，如白血病、腫瘤、乙型肝炎、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病、神經(jīng)精神性疾病等。
在血友病基因的研究中，實(shí)驗(yàn)室工作人員成功地找到了發(fā)病的關(guān)鍵序列，并在實(shí)驗(yàn)中證明了該基因?qū)τ谘巡〉母弑磉_(dá)性。此外，他們還先后證明了NUP98-PMX1、AML1-MTG16等融合基因的致白血病作用，首次闡明了RIG-I、HCCS!等新基因在胚胎發(fā)育中的重要作用。
廣泛試驗(yàn) 為新藥研發(fā)做出貢獻(xiàn)
發(fā)現(xiàn)了致病基因，如何讓其在科學(xué)研究中為人類帶來(lái)福音呢？實(shí)驗(yàn)室顧鳴敏教授介紹說(shuō)，關(guān)鍵是讓這些基因突變所產(chǎn)生的癥狀在動(dòng)物模型中顯現(xiàn)，再觀察目前研發(fā)的新藥對(duì)于相關(guān)疾病的治療效果。舉個(gè)例子，OPG是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種破骨細(xì)胞生成的抑制因子，如果運(yùn)用小鼠胚胎干細(xì)胞基因同源重組技術(shù)將該基因定點(diǎn)敲除，就可以得到患有骨質(zhì)疏松的小鼠，該動(dòng)物模型就為骨質(zhì)疏松防治藥物的評(píng)價(jià)篩選和新療法的研發(fā)提供了非常有效的實(shí)驗(yàn)工具。
此外，該實(shí)驗(yàn)室的工作人員還運(yùn)用轉(zhuǎn)基因技術(shù)把人類的致病基因敲入動(dòng)物模型中去。這種技術(shù)的步驟是，在小鼠的胚胎干細(xì)胞中尋找到打靶載體及與人類致病基因相同源的基因位置，在內(nèi)切酶上做好識(shí)別標(biāo)記，將小鼠胚胎干細(xì)胞上的正常基因敲除，換上人類致病基因，得到患病的小鼠動(dòng)物模型。目前他們已經(jīng)獲得了PLAG1轉(zhuǎn)基因小鼠，由于PLAG1高表達(dá)與涎腺腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，這也是國(guó)際上第一個(gè)唾液腺多型性腺瘤轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型；此外，實(shí)驗(yàn)室科研人員還進(jìn)行了轉(zhuǎn)人乙型肝炎病毒轉(zhuǎn)基因小鼠模型的研究，為尋找到靶向治療的乙肝藥物打下了良好的基礎(chǔ)。
攻堅(jiān)克難 為了新型醫(yī)療模式的誕生
科研人員告訴記者，等到所有的基因與疾病的關(guān)聯(lián)秘密破解，那么我們的整個(gè)醫(yī)療模式將為發(fā)生革命性的變革。
他介紹說(shuō)，今后我們都有可以建立個(gè)性化的基因庫(kù)，看病時(shí)候只要去驗(yàn)血，就可以把所有的功能性基因的情況記錄下來(lái)，放在醫(yī)保卡的芯片中。檢查臺(tái)護(hù)士先進(jìn)行搜索，根據(jù)基因病變的情況，介紹您去相應(yīng)的科室治療。醫(yī)生的治療方式也與以往不同，因?yàn)橐话慵膊〉陌l(fā)生都與基因突變有關(guān)，比如有些基因正常情況是開(kāi)放的，忽然關(guān)掉了，人體就會(huì)表達(dá)出疾病，有些基因的情況相反。還有的是量的控制，例如本來(lái)開(kāi)放得比較多，現(xiàn)在開(kāi)放數(shù)量小了，人體也就出現(xiàn)了不適。在這種情況下，藥物的功能就變成了控制基因的開(kāi)關(guān)。相關(guān)的藥物可以隨時(shí)調(diào)節(jié)相關(guān)基因的變化，讓人體恢復(fù)健康。如果是基因缺陷所造成的疾病，還可以通過(guò)干細(xì)胞方法，幫您補(bǔ)好基因。到那時(shí)候，人類的生存狀態(tài)將大大改善，壽命也將大大延長(zhǎng)。
目前，一個(gè)人全基因組測(cè)序的費(fèi)用在10萬(wàn)美元左右。近期，美國(guó)科學(xué)家已經(jīng)在進(jìn)行大規(guī)模的設(shè)備和技術(shù)革新，期望把每個(gè)人基因組的測(cè)序成本降低到1000美元左右。而當(dāng)成本下降到100美元的時(shí)候，這種夢(mèng)幻模式的誕生就不是夢(mèng)想和紙上談兵了。 （記者
吳苡婷）
