記者日前從上海交通大學獲悉，該校醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院、上海血液學研究所研究人員證實，在小鼠造血系統(tǒng)中條件性敲入DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A（Dnmt3a）R878H突變基因，可誘發(fā)急性髓系白血病（AML），mTOR通路異常活化可能是潛在的治療靶點。相關(guān)論文日前發(fā)表于美國《國家科學院院刊》，中科院院士陳竺、中國工程院院士陳賽娟及上海血液學研究所研究員王月英是共同通訊作者。
早在2011年，該課題組就發(fā)現(xiàn)Dnmt3a在急性單核細胞白血病患者中存在高頻突變，并與預(yù)后不良相關(guān)，為AML的診斷和預(yù)后評價提供了一個新的分子標志物。研究人員同時揭示該突變可影響白血病相關(guān)基因的DNA甲基化水平，從而使這些基因表達水平增加，最終導致慢性粒單核細胞白血病的發(fā)生。
研究人員近年來利用胚胎顯微注射技術(shù)建立了Dnmt3a
R878H條件性敲入小鼠模型，進一步發(fā)現(xiàn)在內(nèi)源性啟動子/增強子的調(diào)控下，Dnmt3a突變這一遺傳學改變即可引起小鼠造血干/祖細胞異常增殖并誘發(fā)AML，而白血病起源細胞主要是LSK的造血干/祖細胞群體。
通過對白血病細胞的轉(zhuǎn)錄組和DNA甲基化譜的研究及白血病干/祖細胞的單細胞RNA測序分析，研究人員揭示了Dnmt3a
R878H突變可引起基因表達和表觀遺傳調(diào)控模式的顯著變化，導致造血細胞分化阻滯和增殖過度。同時，研究發(fā)現(xiàn)Dnmt3a突變可通過DNA低甲基化修飾而使mTOR活化增加，進而上調(diào)細胞周期關(guān)鍵蛋白CDK1的表達，促進造血細胞增殖。過表達的CDK1則可磷酸化組蛋白甲基化修飾酶EZH2，引起異常的組蛋白H3K27三甲基化譜。
研究人員使用mTOR的特異性抑制劑“雷帕霉素”，發(fā)現(xiàn)可顯著抑制白血病細胞增殖，同時顯著減輕小鼠的白血病癥狀并延長生存期，提示異常活化的mTOR可作為潛在藥物作用靶點。
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