上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系高小玲課題組，通過構(gòu)建內(nèi)核包載siRNA的重組高密度脂蛋白納米載體，將RNAi藥物安全遞送入腦，并借助Ras激活的腫瘤細(xì)胞依賴于巨胞飲“營養(yǎng)蛋白”維持生長和生存的特征，高效靶向Ras激活依賴型腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，實現(xiàn)精準(zhǔn)靶向治療。相關(guān)成果日前在線發(fā)表于《自然—通訊》。
Ras是第一個在人類腫瘤中被鑒定出來的致癌基因，其靶向藥物研發(fā)一直是醫(yī)藥界熱點。研究人員聚焦Ras調(diào)控的新陳代謝環(huán)節(jié)，Ras激活的腫瘤細(xì)胞依賴巨胞飲通路攝取胞外蛋白質(zhì)維持生長和生存，與正常細(xì)胞呈現(xiàn)顯著差異。由此設(shè)想，脂蛋白仿生納米載體如同“營養(yǎng)蛋白”，讓Ras高表達(dá)的腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞將其當(dāng)做胞外營養(yǎng)“飲用”。
利用課題組前期構(gòu)建的重組高密度脂蛋白納米載體，進一步包裹載siRNA的磷酸鈣核心，酸敏感的磷酸鈣核心可在溶酶體中溶解并釋放siRNA，產(chǎn)生的鈣離子和磷酸根離子增加溶酶體的滲透壓引起溶酶體腫脹破裂，進一步將siRNA釋放到胞質(zhì)中發(fā)揮作用。載轉(zhuǎn)錄激活因子5（ATF
5）siRNA的重組高密度脂蛋白納米藥物在腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞和病人來源腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞模型中均顯示良好的ATF
5基因沉默效果，有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞及其干細(xì)胞的凋亡，顯著延長原位荷瘤小鼠的生存期。
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