“大家好，我叫陳國強。因為這個名字，很多病人給我打電話，問我怎么治療白血病。我是一個理工科教授，不是醫(yī)生。之所以一直接到這樣的電話，現(xiàn)在大家已經(jīng)知道原因 了。也正因為如此，我決定開始研究醫(yī)學。”
清華大學生命科學學院教授陳國強，應上海交大醫(yī)學院院長陳國強之邀，來滬參加“醫(yī)學遇見工程學”論壇。他的開場白非常吸引人，而他的報告內(nèi)容更為精彩，讓我們領略了一個可能引領未來生命科學發(fā)展的新方向——PHBHHx和它的衍生物。
這串字母聽起來很復雜，但它堪稱“生命神器”：可以促進細胞再生；可以補腦，改善老年癡呆癥狀；還能減少鈣流失，其衍生物目前已作為針對航天員骨質(zhì)疏松的候選口服藥物，隨“天舟一號”飛到太空，以檢測它在微重力環(huán)境下的體外藥效。
PHBHHx其實是一種細菌合成的聚合物材料。換言之，它是一種微生物材料。經(jīng)過一系列純化加工，它被做成了紡織品、杯子等生活或工業(yè)用品。但最令科學家興奮的是，由于它有很好的生物相容性和生物降解性，其醫(yī)用價值被逐漸開發(fā)出來。這種微生物材料對組織的修復作用明顯，一旦它在再生醫(yī)學領域的應用取得突破，生命的定義很可能將被重寫。
當醫(yī)學遇到工程學，清華陳國強教授為我們預見了一個具有更多可能性的未來。
緣起，尋找一種“超級細菌”
現(xiàn)有生物制造的缺點多多，包括反應過程慢、大量耗費淡水、高能耗、轉(zhuǎn)化率低等，下一代生物制造技術(shù)需要克服這些弊端。科學家開始尋找一種能在高鹽度海水里依然存活的神奇細菌。
人類在大工業(yè)文明中已經(jīng)推進了好幾個世紀，我們享受著工業(yè)文明的成果，整齊劃一的批量化生產(chǎn)，滿足全球人口快速增長后的大量生活需求。而與此同時，人們也愈發(fā)意識到其弊端。
化工制造的缺點在于需要高溫、高壓、石油原料、易燃易爆、氣味難聞，優(yōu)點在于反應快、轉(zhuǎn)化率高、過程持續(xù)、耗水不多、產(chǎn)物濃度高、產(chǎn)物回收容易，一句話，就是成本低。和它相比，生物制造的優(yōu)點是水相反應、常溫常壓、農(nóng)產(chǎn)品為原料、不燃不爆、一般沒有難聞氣味，缺點是反應過程慢、原料轉(zhuǎn)化率低、高能耗、易染菌、過程不連續(xù)、大量耗淡水、產(chǎn)物濃度低、產(chǎn)物回收困難、設備投資大。科學家在尋找下一代生物制造技術(shù)，目標就是解決現(xiàn)有生物制造的缺點。
現(xiàn)有生物制造最大的缺陷，是制造過程需要大量耗費淡水。這讓它在很多地方變得不可持續(xù)，因為大家都知道，淡水資源十分珍貴。
怎么辦？ 轉(zhuǎn)動手頭的地球儀，你會找到一個新答案——海水！ 地球上70%的表面被海洋覆蓋，地球上97%的水是海水，這是從沒有被利用的發(fā)展生物制造的“潛力股”啊。
且慢，目前用于生物制造的所有工業(yè)微生物都不能在海水中生長！ 陳國強說起一段兒時回憶：在海邊長大的他，有一個樸素的生活智慧，小伙伴們只要打架了，一身皮肉傷，就去海里洗洗，傷口很快就好了。
這是為什么？ 因為細菌沒法在海水里存活下來。簡單說，它們會被“咸”死。
如果能在取之不竭的海水中找到一種可以存活下來的細菌，不就解決大量耗費淡水資源這個生物制造的“短板”了嗎？ 幸運的是，還真有一些細菌喜歡鹽分，能在海水中快速生長。科學家給他們?nèi)×艘粋€形象的名字，叫“嗜鹽細菌”，它們能在高濃度海水中生長，并產(chǎn)生菌紅素，把海水染成一片紅色。
陳國強團隊開始尋找能在海水中快速生長的生物制造菌種。他們希望在世界上最熱的地方篩選出超強細菌。因為如果在最酷熱、鹽含量最高的海水中找到這種神奇細菌，那么說明它在其他海水環(huán)境里也一定能存活下來，因為它的生命力太頑強了。
他們把目光投向了新疆的艾丁湖，世界上最酷熱、干燥的地區(qū)之一。在那里，年降水量不到20毫米，蒸發(fā)量大于降水量好幾千倍，年平均氣溫14℃，極端高溫達到48℃，地表溫度超過80℃。
2011年7月14日，新疆艾丁湖區(qū)域自動氣象站最高氣溫50.2℃，這是中國陸地首次觀測到的超過50℃的記錄，成為全國最熱的地方。在艾丁湖，鹽濃度達每升200克。
陳國強希望在艾丁湖篩選出適應力最強的工業(yè)微生物菌株。他們真的做到了。經(jīng)過不懈努力，這個團隊成功地獲得了兩株具有高度適應性的耐鹽細菌———野生Halomonas
TD和LS21。
驗證，成為合格的微生物底盤
不少微生物能生產(chǎn)一種名叫 PHA
(聚羥基脂肪酸酯)的塑料。過去30年的技術(shù)不斷成熟，已可以實現(xiàn)PHA 的大規(guī)模發(fā)酵生產(chǎn)，將PHA制作成各種化學制品。艾丁湖里獲得的兩株耐鹽細菌，被證明都能生產(chǎn)生物塑料PHA。
成功獲得兩株在惡劣環(huán)境下依然頑強生長的耐鹽細菌后，科學家需要選擇一種大宗產(chǎn)品，來驗證這些嗜鹽菌能否成為“下一代生物制造”的微生物底盤。
把它們做成什么呢？“塑料，還是制成塑料吧！”陳國強感覺，這符合當前減少“白色污染”成災的巨大需求。
不少微生物能生產(chǎn)一種名叫PHA
(聚羥基脂肪酸酯) 的塑料，它有多種結(jié)構(gòu)。過去30年的技術(shù)不斷成熟，已經(jīng)可以實現(xiàn)PHA的大規(guī)模發(fā)酵生產(chǎn)。
我們都知道，PHA可以制成各種化學制品，包括紙杯、食品袋、紡織品等。不過，現(xiàn)有的生物制造技術(shù)無法使PHA制造成本降低到能與石油基材料競爭的水平，所以，迫切需要發(fā)展新一代生物制造技術(shù)，使PHA能與石油基材料 (塑料) 在成本上進行競爭。
不要懷疑，你所用的紙杯、食品袋、紡織品，是石油經(jīng)過一系列工藝處理制成的。而現(xiàn)在，科研人員希望這個底盤材料由細菌來接盤。
陳國強團隊發(fā)現(xiàn)，他們成功獲得的兩株具有高度適應性的耐鹽細菌，都能產(chǎn)生物塑料PHA。它們距離成為下一代生物制造技術(shù)的“接班人”又進了一步，因為這些能在海水中快速生長的細菌，至少解決了現(xiàn)有生物制造需要大量耗費淡水的缺點。如今，海水可以代替淡水，參與生物制造了。
并且，Halomonas
TD的操作不需要在無菌條件下進行。因為本身高鹽、高堿的特性，讓它不易被染菌，可實現(xiàn)無滅菌發(fā)酵，可連續(xù)培養(yǎng)，這意味著生產(chǎn)制造成本將大大降低。
“嗜鹽細菌 Halomonas
TD 是一個可以滿足未來生物制造要求的底盤細胞。下一步就是工程改造了。”陳國強發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)外已有20個生產(chǎn)和應用 PHA 的企業(yè)，PHA 的應用包括藥品與化學、食品與養(yǎng)殖、生物移植、工業(yè)等，擁有現(xiàn)成的企業(yè)意味著開發(fā)可以進一步提速。
意外之喜，潛力無限的醫(yī)用價值
用于開發(fā)軟骨修復材料、神經(jīng)導管、人工食道，改善老年癡呆病情，減少鈣流失……嗜鹽細菌的醫(yī)用價值令科學世界遐想連篇。
“這個PHA由于是生物合成的，具有生物相容性和生物降解性，加上良好的機械和加工性能，它被賦予了巨大的醫(yī)用價值。”陳國強說，與PLA、PLGA、PCL等傳統(tǒng)醫(yī)用植入材料相比，嗜鹽細菌制造的PHA具有更好的醫(yī)學性能。
目前，PHA中的P4HB已經(jīng)作為手術(shù)縫線，在美國批準進入了臨床。此外，由于PHA具有多種結(jié)構(gòu)，還被看好用于開發(fā)軟骨修復材料、神經(jīng)導管、人工食道等。
在陳國強開展的一項有關(guān)體內(nèi)降解的動物實驗中，PHA家族中的一種微生物材料———PHBHHx，通過皮下植入體內(nèi)，6個月后，與傳統(tǒng)植入材料PLA、PHB相比，只有它保持了原型；也只有它的組織相容性最好，接觸面沒有炎癥。
這說明，這種微生物材料具備與體內(nèi)組織相容的特性，應用性能優(yōu)于常見的PLA、PHB。
能否將它用于開發(fā)軟骨修復材料、神經(jīng)導管、人工食道？ 陳國強的實驗繼續(xù)往前推進。
在有關(guān)軟骨修復材料的動物實驗中，PHBHHx多孔支架植入動物體內(nèi)軟骨破損處，16周后，科研人員欣喜地觀察到，破損軟骨完全長好。并且，這種材料80%的分子量在植入修復軟骨的過程中降解。
前期，作為支架材料，讓軟骨長上去；后期，自動降解，排除了今后排異的可能。PHBHHx的這些特性，使其成為醫(yī)生夢寐以求的軟骨破損修復的完美支架材料。
在作為神經(jīng)導管的動物實驗中，陳國強團隊再次收獲驚喜。實驗1個月后，PHBHHx神經(jīng)導管成功地促進了神經(jīng)的再生。電生理分析證明，神經(jīng)導管促進了神經(jīng)功能的恢復。并且，它在體內(nèi)的降解情況良好。
在他們開展的作為人工食道的動物實驗中，這一材料植入體內(nèi)53天后，食道再生成功。
“我們開始探究它如此快速促進組織再生的機制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)過程中，它產(chǎn)生的降解產(chǎn)物———3-羥基丁酸 (3HB) 促進了細胞的生長。”陳國強說，這種微生物材料能快速促進組織 (軟骨、神經(jīng)、食道) 再生，并較為長久地保持植入骨架的機械性能和形狀，其降解產(chǎn)物3HB是促進細胞快速生長的原因。
這是一個新線索。那么，是否意味著獲得3-羥基丁酸，就能用于促進細胞生長呢？ 這給下一步再生醫(yī)學的應用開發(fā)，提供了無限可能。
與此同時，這個團隊還發(fā)現(xiàn)，3HB在動物實現(xiàn)中，竟改善了老年癡呆小鼠的各項記憶指標。科研人員發(fā)現(xiàn)，3HB的衍生物HBME能有效提升阿爾茲海默癥模型小鼠的空間學習記憶能力，修復實驗小鼠的認知功能損傷，還能夠減輕小鼠的焦慮癥狀。
進一步研究發(fā)現(xiàn)，HBME下調(diào)了 ApoE
(載脂蛋白，阿爾茲海默癥的遺傳危險因子) 和Casp3(介導細胞凋亡的重要蛋白) 的基因轉(zhuǎn)錄。
收獲還不止這些，研究表明，3HB還能夠降低血清鈣濃度，減少血液中的鈣流失、促進鈣沉積。換言之，它具有對抗骨質(zhì)疏松的潛力。目前，3HB已作為針對航天員骨質(zhì)疏松的候選藥物，隨“天舟一號”貨運飛船飛到太空，開展體外試驗。
隨著研究的深入，陳國強團隊發(fā)現(xiàn)的線索越來越多，也越來越令人振奮：3HB及其衍生物HBME能作為一種補充能源替代葡萄糖，為細胞提供正常生理活動和生存所必需的能量；HBME能保護線粒體功能，修復氧化損傷，這讓它與抗衰老聯(lián)系在了一起；它們通過下調(diào)ApoE和Casp3的基因轉(zhuǎn)錄水平，改善神經(jīng)元功能，抑制神經(jīng)細胞凋亡。
當然，HBME作為治療阿爾茨海默癥的候選藥物，優(yōu)勢也十分明顯。它穿越血腦屏障的能力更強，而且副作用小 (微生物生產(chǎn)、生物體內(nèi)物質(zhì))、生產(chǎn)工藝簡便 (轉(zhuǎn)化步驟少)。
潛力無限，那安全性如何呢？ 陳國強團隊以健康小鼠為研究對象，給予3HB的單酯衍生物，在給藥劑量高達每公斤體重每小時2.14克時，觀察到輕度胃腸道不適，未見其他毒副作用。從動物實驗看，懷孕大鼠從妊娠早期全程接受灌胃，給予每公斤體重每小時2克3HB的單酯衍生物處理，未見胎盤受到任何不良影響。從肝臟實驗看，3HB在體內(nèi)代謝后，最后分解為二氧化碳和水。
這些實驗無疑顯著增加了3HB、HBMB的成藥潛力。盡管一切還在動物實驗階段，但這個工業(yè)生物技術(shù)的探究之旅無疑已打開生命探索的新大門。
陳國強表示，“新的工業(yè)生物技術(shù)可以制造出各種材料和藥物，從未來工業(yè)生物技術(shù)看醫(yī)學，將給我們很多展望的新空間和值得期待的新可能。”
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