上海交通大學醫(yī)學院張健課題組發(fā)展了一種基于蛋白結(jié)構(gòu)的精準變構(gòu)藥物篩選設(shè)計方法，成功發(fā)現(xiàn)抗腫瘤靶標STAT3的全新變構(gòu)位點及變構(gòu)抑制劑。國際著名期刊《核酸研究》近日在線發(fā)表了張健課題組這一研究成果。
STAT3屬于細胞信號傳導與激活因子STAT蛋白家族的成員，是一類由細胞因子、生長因子等多肽配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，主要介導細胞生長、分化、遷移和凋亡等生理功能，其異常激活與細胞惡性轉(zhuǎn)化、腫瘤增殖、分化和凋亡障礙密切相關(guān)。STAT3是當前抗腫瘤藥物開發(fā)的一個熱點。然而，目前在研的STAT3抑制劑主要集中在結(jié)合于STAT3的功能位點，SH2結(jié)構(gòu)域的酪氨酸磷酸化位點，來抑制STAT3的激活。SH2結(jié)構(gòu)域在多種酪氨酸蛋白中高度保守，且其位點正電荷殘基富集，對小分子所攜帶的負電荷要求高，因此針對SH2功能位點的抑制劑普遍存在毒副作用大、藥動藥代特征差的缺點。
張健課題組在長期研究變構(gòu)藥物的基礎(chǔ)上，發(fā)展了針對變構(gòu)藥物的設(shè)計策略AlloFinder，發(fā)現(xiàn)STAT3除了SH2結(jié)構(gòu)域可以進行抑制劑藥物開發(fā)外，在其C端的CCD（coiled-coil
domain）區(qū)域也存在著可以抑制STAT3自身二聚化進而調(diào)控DNA轉(zhuǎn)錄的位點，并在此位點上精準篩選到變構(gòu)活性小分子K116。K116對STAT3的半數(shù)有效抑制濃度（IC50）達到7.99μM，多重點突變實驗進一步證實該化合物在CCD位點上的結(jié)合模式。
課題組進一步研究發(fā)現(xiàn)，K116可以有效誘導腫瘤細胞凋亡，抑制并殺傷MDA-MB-468和DU145等多種STAT3過度激活誘導的腫瘤細胞，為STAT3上CCD區(qū)域的變構(gòu)位點也可以進行藥物發(fā)現(xiàn)提供了重要證據(jù)。
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