近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院、上海市胚胎源性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室黃荷鳳院士領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)在胚胎源性疾病方面的研究又取得了重要新發(fā)現(xiàn)，在The Journal of Allergy and Clinical Immunology（影響因子13.258）在線發(fā)表了題為Early life undernutrition reprograms CD4+T-cell glycolysis and epigenetics to facilitate asthma的研究論文，該研究利用生命早期營養(yǎng)不良小鼠模型，揭示了生命早期營養(yǎng)狀況通過對(duì)小鼠免疫細(xì)胞的代謝水平以及表觀遺傳學(xué)的調(diào)控來影響其功能，最終影響了子代哮喘的發(fā)病。該研究為胚胎源性疾病機(jī)制的探索提供了新的思路和視角，為生命早期營養(yǎng)不良所致的哮喘易感性提供潛在的干預(yù)策略。
成人疾病的配子胚胎起源性是指在生命早期的配子胚胎發(fā)育過程中，母體內(nèi)環(huán)境的不良改變可以導(dǎo)致其子代出生后患代謝性疾病如心血管病、糖尿病、腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加。最新的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，胎兒宮內(nèi)生長受限可以影響子代呼吸系統(tǒng)的發(fā)育和功能，并顯著增加從兒童到成人哮喘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但其發(fā)生機(jī)制尚不清楚。
研究人員通過蛋白質(zhì)限制來模擬營養(yǎng)不良的狀態(tài)，構(gòu)建了生命早期營養(yǎng)不良的小鼠模型，待子代成年后給予其肺部過敏原激發(fā)，發(fā)現(xiàn)生命早期營養(yǎng)不良的小鼠較生命早期營養(yǎng)正常的小鼠實(shí)驗(yàn)性哮喘易感。而這一哮喘易感性表現(xiàn)出一定的性別差異，在雌性子代中沒有發(fā)現(xiàn)哮喘加重的跡象，這可能與發(fā)育源性疾病存在性別偏好有關(guān)。值得關(guān)注的是，研究人員發(fā)現(xiàn)母體妊娠期即子宮內(nèi)的營養(yǎng)狀況相較于哺乳期的營養(yǎng)狀況對(duì)子代實(shí)驗(yàn)性哮喘易感性影響更大。這也提示準(zhǔn)媽媽們更要注重妊娠期的營養(yǎng)水平和營養(yǎng)均衡。
CD4+T淋巴細(xì)胞在過敏性哮喘發(fā)病中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。研究人員發(fā)現(xiàn)無論是在體外誘導(dǎo)刺激條件下還是哮喘模型中，生命早期營養(yǎng)不良的小鼠CD4+T淋巴細(xì)胞的活化和增殖較生命早期營養(yǎng)正常的小鼠顯著增強(qiáng)，且更易向Th2型細(xì)胞分化。CD4+T淋巴細(xì)胞的功能和命運(yùn)決定受代謝水平和表觀遺傳修飾的嚴(yán)密調(diào)控。研究人員利用Seahorse能量測定儀的代謝分析等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)生命早期營養(yǎng)不良的小鼠CD4+T淋巴細(xì)胞活化后表現(xiàn)出更強(qiáng)的糖酵解速率，而氧化磷酸化速率沒有發(fā)生顯著改變。重要的是，當(dāng)阻斷糖酵解途徑之后，生命早期營養(yǎng)不良小鼠的CD4+T淋巴細(xì)胞的功能和分化水平被顯著抑制，實(shí)驗(yàn)性哮喘癥狀也得到明顯緩解。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)生命早期營養(yǎng)不良會(huì)誘導(dǎo)CD4+T淋巴細(xì)胞二型細(xì)胞因子基因位點(diǎn)的低甲基化，使得CD4+T淋巴細(xì)胞更易于向Th2型細(xì)胞分化。該研究闡明了母體妊娠期的營養(yǎng)狀況會(huì)通過重塑子代免疫細(xì)胞自身的代謝和表觀遺傳修飾水平來調(diào)控其功能和命運(yùn)決定，最終影響子代成年后的哮喘發(fā)病，這也為其他成年性疾病發(fā)育起源的研究提供了新的思路。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后陳茜博士和博士研究生林慧為該論文并列第一作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院黃荷鳳院士、劉欣梅副研究員、浙江大學(xué)盛建中教授為該論文共同通訊作者。該工作還得到了北京師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉光偉教授、復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院徐薇副教授的大力支持和幫助。
