近日,，上海交通大學醫(yī)學院附屬國際和平婦幼保健院,、上海市胚胎源性疾病重點實驗室黃荷鳳院士領銜的研究團隊在胚胎源性疾病方面的研究又取得了重要新發(fā)現(xiàn)，在The Journal of Allergy and Clinical Immunology（影響因子13.258）在線發(fā)表了題為Early life undernutrition reprograms CD4+T-cell glycolysis and epigenetics to facilitate asthma的研究論文,，該研究利用生命早期營養(yǎng)不良小鼠模型,，揭示了生命早期營養(yǎng)狀況通過對小鼠免疫細胞的代謝水平以及表觀遺傳學的調(diào)控來影響其功能，最終影響了子代哮喘的發(fā)病,。該研究為胚胎源性疾病機制的探索提供了新的思路和視角,，為生命早期營養(yǎng)不良所致的哮喘易感性提供潛在的干預策略。
成人疾病的配子胚胎起源性是指在生命早期的配子胚胎發(fā)育過程中,，母體內(nèi)環(huán)境的不良改變可以導致其子代出生后患代謝性疾病如心血管病,、糖尿病、腫瘤風險增加,。最新的流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn),，胎兒宮內(nèi)生長受限可以影響子代呼吸系統(tǒng)的發(fā)育和功能，并顯著增加從兒童到成人哮喘發(fā)生風險,，但其發(fā)生機制尚不清楚,。
研究人員通過蛋白質限制來模擬營養(yǎng)不良的狀態(tài)，構建了生命早期營養(yǎng)不良的小鼠模型,，待子代成年后給予其肺部過敏原激發(fā),，發(fā)現(xiàn)生命早期營養(yǎng)不良的小鼠較生命早期營養(yǎng)正常的小鼠實驗性哮喘易感,。而這一哮喘易感性表現(xiàn)出一定的性別差異,，在雌性子代中沒有發(fā)現(xiàn)哮喘加重的跡象，這可能與發(fā)育源性疾病存在性別偏好有關,。值得關注的是,，研究人員發(fā)現(xiàn)母體妊娠期即子宮內(nèi)的營養(yǎng)狀況相較于哺乳期的營養(yǎng)狀況對子代實驗性哮喘易感性影響更大,。這也提示準媽媽們更要注重妊娠期的營養(yǎng)水平和營養(yǎng)均衡。
CD4+T淋巴細胞在過敏性哮喘發(fā)病中發(fā)揮了關鍵作用,。研究人員發(fā)現(xiàn)無論是在體外誘導刺激條件下還是哮喘模型中,，生命早期營養(yǎng)不良的小鼠CD4+T淋巴細胞的活化和增殖較生命早期營養(yǎng)正常的小鼠顯著增強，且更易向Th2型細胞分化,。CD4+T淋巴細胞的功能和命運決定受代謝水平和表觀遺傳修飾的嚴密調(diào)控,。研究人員利用Seahorse能量測定儀的代謝分析等技術，發(fā)現(xiàn)生命早期營養(yǎng)不良的小鼠CD4+T淋巴細胞活化后表現(xiàn)出更強的糖酵解速率,，而氧化磷酸化速率沒有發(fā)生顯著改變,。重要的是，當阻斷糖酵解途徑之后,，生命早期營養(yǎng)不良小鼠的CD4+T淋巴細胞的功能和分化水平被顯著抑制,，實驗性哮喘癥狀也得到明顯緩解。此外,，該研究還發(fā)現(xiàn)生命早期營養(yǎng)不良會誘導CD4+T淋巴細胞二型細胞因子基因位點的低甲基化,，使得CD4+T淋巴細胞更易于向Th2型細胞分化,。該研究闡明了母體妊娠期的營養(yǎng)狀況會通過重塑子代免疫細胞自身的代謝和表觀遺傳修飾水平來調(diào)控其功能和命運決定，最終影響子代成年后的哮喘發(fā)病,，這也為其他成年性疾病發(fā)育起源的研究提供了新的思路,。
上海交通大學醫(yī)學院博士后陳茜博士和博士研究生林慧為該論文并列第一作者，上海交通大學醫(yī)學院附屬國際和平婦幼保健院黃荷鳳院士,、劉欣梅副研究員,、浙江大學盛建中教授為該論文共同通訊作者。該工作還得到了北京師范大學生命科學學院劉光偉教授,、復旦大學醫(yī)學院徐薇副教授的大力支持和幫助,。
