近日，國家兒童醫(yī)學中心、上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心國家特聘專家周斌兵教授團隊與“國家重點研發(fā)計劃青年科學家項目”首席科學家段才聞副研究員團隊通力合作，在血液學國際權威學術雜志Leukemia（《白血病》，影響因子10.023）共同發(fā)表了最新科研成果《阻斷ATM依賴的NF-κB信號通路克服兒童急性淋巴細胞白血病（ALL）微環(huán)境保護并增進化藥療效》（Blocking ATM-dependent NF-κB pathway overcomes niche protection and improves chemotherapy response in acute lymphoblastic leukemia）。該研究率先證實阻斷ALL細胞中ATM依賴的NF-κB信號通路能夠克服來自骨髓微環(huán)境對化療后微小殘留白血病細胞的保護作用，顯著提高ALL的化療效果，對臨床后期開展ALL聯合治療具有重要意義。
ALL是兒童最常見惡性腫瘤之一，現階段我國兒童ALL的治愈率約為70%（國際最高治愈率約為80%）。患者對相關治療藥物的耐藥以及由此引起的復發(fā)是治愈率難以提升的瓶頸。因此，如何破解兒童白血病耐藥復發(fā)及其克隆演化機制已成為這一領域的研究焦點。研究團隊發(fā)現化療引起ALL細胞基因損傷應答（DDR）和NF-κB信號通路激活：其中DDR關鍵蛋白ATM結合并激活泛素化連接酶TRAF6，導致NF-κB組份IκB降解，進而使NF-κB核心組份P65蛋白釋放入核，促進其直接下游細胞因子GDF15，CCL3和CCL4的表達和分泌增加，在骨髓中形成保護殘留白血病細胞的微環(huán)境，促進導致復發(fā)微小殘留白血病細胞的生存，為ALL耐藥復發(fā)突變的獲得奠定了基礎。與此同時，研究人員利用ATM和P65特異性小分子抑制劑體內阻斷ATM依賴的NF-κB信號通路，聯合臨床一線化療藥物，顯著減少微小殘留白血病細胞并提高ALL的化療效果。該研究成果闡明了ALL復發(fā)前期起始克隆產生的機制，揭示了克服ALL耐藥復發(fā)潛在的治療靶點，為進一步提高我國兒童ALL治愈率奠定堅實的理論基礎。
國際血液病權威專家、哥倫比亞大學癌癥遺傳研究所Adolfo Ferrando教授高度肯定此項研究成果，他認為，ALL的耐藥復發(fā)是世界性難題，阻斷ATM依賴的NF-κB信號通路提高ALL化療效果具有非常重要的臨床轉化和治療意義。
目前，該項目已獲得國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金（重點項目）以及973子課題的聯合支持。上海市轉化醫(yī)學協同創(chuàng)新中心主任陳紅專教授科研團隊全面參與本項研究，并表示將繼續(xù)支持這一科研項目的深化開展，期待能夠早日實現技術轉化，造福患者。
上海兒童醫(yī)學中心兒科轉化醫(yī)學研究所博士陳亞莉、博士后唐超、博士生張夢怡是論文的第一作者，國家特聘專家、衛(wèi)生部兒童血液腫瘤重點實驗室執(zhí)行主任、上海兒童醫(yī)學中心兒科轉化醫(yī)學研究所所長周斌兵教授，“國家重點研發(fā)計劃青年科學家項目”首席科學家、上海兒童醫(yī)學中心兒科轉化醫(yī)學研究所段才聞副研究員，上海市轉化醫(yī)學協同創(chuàng)新中心主任陳紅專教授為論文通訊作者。
