近日，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張健課題組通過大規(guī)模腫瘤病人外顯子測序數(shù)據(jù)映射人類蛋白結(jié)構(gòu)組，發(fā)展優(yōu)化了AlloDriver方法，實現(xiàn)從臨床樣本中高通量且更加精準(zhǔn)地識別驅(qū)動腫瘤發(fā)生的敏感靶標(biāo)，并利用該方法發(fā)現(xiàn)了我國人群頭頸部腫瘤（Head and Neck Squamous Cell carcinoma，HNSC）的全新靶標(biāo)PTPRK，該工作發(fā)表在國際著名期刊《核酸研究》（Nucleic Acids Research，影響因子11.561）上,論文題為“AlloDriver: a method for the identification and analysis of cancer driver targets”。
惡性腫瘤當(dāng)前已成為威脅人類健康的第二大危險因素，每年約有960萬人被癌癥奪去生命。惡性腫瘤的發(fā)生具有較高多樣性，同一表型的腫瘤往往由不同的基因突變所驅(qū)動。如能精準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)每個腫瘤病人發(fā)病的個體化致病基因及其對應(yīng)蛋白，不僅可以為腫瘤臨床診斷提供依據(jù)，而且也為研發(fā)抗腫瘤創(chuàng)新藥物提供從病人來源的原創(chuàng)靶標(biāo)。腫瘤的驅(qū)動基因是指該基因的突變可以在特定的微環(huán)境中誘導(dǎo)細(xì)胞腫瘤化并對其生長起到促進(jìn)作用的基因，而從突變來識別腫瘤驅(qū)動基因可以給臨床治療提供靶點(diǎn)。
張健課題組在前期研究中已發(fā)現(xiàn)和腫瘤驅(qū)動相關(guān)的突變主要富集在蛋白的變構(gòu)位點(diǎn)（allosteric site）和正構(gòu)位點(diǎn)（orthosteric site），并建立了從臨床突變直接識別腫瘤驅(qū)動蛋白的方法AlloDriver（Am J Hum Genet, 2017）。在此基礎(chǔ)上，研究人員進(jìn)一步加入突變的結(jié)構(gòu)性質(zhì)和動力學(xué)特征對蛋白功能的影響，發(fā)展了第二代AlloDriver方法，通過腫瘤病人測序的外顯子數(shù)據(jù)映射到已知的人類蛋白結(jié)構(gòu)上，提取在人類蛋白變構(gòu)位點(diǎn)和底物位點(diǎn)發(fā)生的突變，來評估突變對蛋白在腫瘤進(jìn)展中的驅(qū)動作用，從而識別個體化的腫瘤驅(qū)動蛋白。
頭頸部腫瘤（HNSC）是全球第六高發(fā)的癌癥，每年有約60萬病例被確診,病人的5年生存率仍然只有50%左右，尚無靶向HNSC的特異性靶點(diǎn)。利用AlloDriver，張健等從HNSC病人樣本中發(fā)現(xiàn)了一個新的靶點(diǎn)蛋白酪氨酸磷酸酶受體類型K（PTPRK），該蛋白通過位于變構(gòu)位點(diǎn)的驅(qū)動突變L1143F發(fā)揮致瘤作用，并在多個細(xì)胞系中獲得驗證，研究成果為HNSC的創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)提供了全新靶點(diǎn)。
該工作第一作者是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院的博士生宋堃，實驗師李倩和山西醫(yī)科大學(xué)高偉教授，通訊作者是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院的張健研究員。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳國強(qiáng)院士及附屬仁濟(jì)醫(yī)院林厚文教授對該工作也有重要貢獻(xiàn)。該工作受到了國家自然科學(xué)基金創(chuàng)新群體，國家自然科學(xué)基金重大研究計劃等多項基金的支持。
文章鏈接:https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkz350/5487263
