近期，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院風(fēng)濕科主任醫(yī)師鮑春德與上海巴斯德所研究員張曉明聯(lián)合在國際風(fēng)濕病領(lǐng)域排名第一的期刊——《風(fēng)濕病年鑒》（Annals of the Rheumatic Diseases，影響因子為12.35）在線發(fā)表了名為“狼瘡相關(guān)非典型記憶B細胞內(nèi)mTORC1通路高度活化且存在功能失調(diào)”（Lupus-associated atypical memory B cells are mTORC1-hyperactivated and functionally dysregulated）的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者體內(nèi)存在高比例的非典型記憶性B細胞(Atypical memory B cells, AtMs)，與狼瘡的疾病活動密切相關(guān)，提示雷帕霉素可能是SLE新的潛在的有效治療藥物。鮑春德和張曉明共同通訊作者，論文共同第一作者為仁濟醫(yī)院風(fēng)濕科博士吳春梅、副主任醫(yī)師扶瓊、主任醫(yī)師郭強。
眾所周知，人體的免疫系統(tǒng)擔(dān)負(fù)著免疫防御、免疫監(jiān)視和免疫調(diào)控等作用，其中正確識別“自我”和“非我”，是免疫系統(tǒng)發(fā)揮正常功能的關(guān)鍵特征。如果免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，機體針對“自身”的成分產(chǎn)生異常的免疫反應(yīng)和炎癥，就會患上自身免疫性疾病。
據(jù)鮑春德介紹，上世紀(jì)八十年代，仁濟醫(yī)院陳順樂教授在上海紡織女工中的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病率大約是10萬分之70。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）常發(fā)生在育齡期女性，患者體內(nèi)存在多種自身抗體，臨床上表現(xiàn)為多系統(tǒng)多器官受累，如果治療不及時可發(fā)生腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、心肺、血液系統(tǒng)等全身各個臟器的功能衰竭，嚴(yán)重的甚至造成患者死亡。
SLE病因復(fù)雜，具體發(fā)病機制尚未明確，導(dǎo)致目前臨床上治療手段有限。來源于哺乳動物骨髓的B淋巴細胞是一類重要的免疫細胞，疾病條件下可以產(chǎn)生自身抗體，在SLE發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了非常重要的作用。針對B細胞的靶向藥物可用于SLE的治療，然而，不加區(qū)分的全面清除B細胞也可能帶來嚴(yán)重的副作用。因此，為了更精準(zhǔn)的治療，尋找B細胞中與疾病相關(guān)的特定亞群，并研究它們的功能和致病作用極為重要。
鮑春德團隊聯(lián)合張曉明課題組利用復(fù)雜流式細胞技術(shù)和多色免疫組化技術(shù)，發(fā)現(xiàn)新發(fā)未治療的SLE患者外周血中存在一群非典型記憶性B細胞（即：AtMs)比例上升的現(xiàn)象。這群細胞具有獨特的細胞表型、分子和功能特征，與SLE疾病活動高度正相關(guān)，并在狼瘡腎炎患者腎組織中高度浸潤，提示AtMs是一群具有致病特征的狼瘡特異性B細胞。應(yīng)用高通量測序技術(shù)進行深入研究后發(fā)現(xiàn)，AtMs中存在雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（mTORC1）信號通路高度活化。
雷帕霉素(Rapamycin)是智利復(fù)活節(jié)島土壤中發(fā)現(xiàn)的一種由土壤鏈霉菌分泌的代謝物，是mTORC1特異性抑制劑，目前在臨床上主要用于器官移植后的抗排斥反應(yīng)。既往研究發(fā)現(xiàn)：對一些傳統(tǒng)治療效果不佳的活動性SLE患者，雷帕霉素可通過影響外周血中T細胞不同亞群的比例，降低患者疾病活動度，改善疾病病情。本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用mTORC1抑制劑----雷帕霉素可有效阻斷AtMs生成，并可有效抑制AtMs分化形成漿細胞和分泌自身抗體，表明阻斷mTORC1通路是有效清除體內(nèi)致病性B細胞AtMs的重要可行策略，進一步提示雷帕霉素可能是SLE新的潛在的有效治療藥物。
作為國家臨床重點專科，仁濟醫(yī)院風(fēng)濕科診治范圍覆蓋系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、抗磷脂抗體綜合征（APS）、炎性肌病（IIM）、白塞病、成人斯蒂爾病（AOSD）等風(fēng)濕性疾病的所有病種，經(jīng)過30多年的持續(xù)探索，完成了許多開創(chuàng)性的工作，尤其在SLE的臨床和科研水平方面達到國際水平。早在1987年，主持制訂了SLE診斷的“上海標(biāo)準(zhǔn)”，經(jīng)認(rèn)可后寫入醫(yī)學(xué)大專院校統(tǒng)編教材。率先在國內(nèi)建立診斷SLE的實驗方法學(xué)，建立了上海自身免疫性風(fēng)濕病參比實驗室,規(guī)范化了自身抗體檢測，使SLE患者的早期診斷和治療成為可能。此次研究得到了沈南教授提供的關(guān)鍵性支持，還得到了科技部973項目、國家自然科學(xué)基金、中科院先導(dǎo)計劃和“創(chuàng)新交叉團隊”等項目的資助。
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