9月3日，上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院眼科范先群教授課題組與上海交通大學基礎(chǔ)醫(yī)學院鐘清教授課題組合作，在國際知名學術(shù)期刊Autophagy（IF=11.059），發(fā)表題為“ZNNT1 long noncoding RNA induces autophagy to inhibit tumorigenesis of uveal melanoma by regulating key autophagy gene expression”的研究論文。該研究解析了lncRNA ZNNT1通過直接調(diào)控自噬關(guān)鍵基因ATG12,誘導(dǎo)腫瘤細胞自噬，抑制葡萄膜黑色素瘤(Uveal Melanoma，UM)發(fā)生發(fā)展的新機制。
該研究首次在UM中發(fā)現(xiàn)了一種與自噬調(diào)控相關(guān)的長鏈非編碼RNA ZNNT1（lncRNA ZNNT1）。通過MTOR抑制劑Rapamycin和PP242等自噬誘導(dǎo)劑處理UM細胞，并結(jié)合非編碼RNA基因芯片和RACE技術(shù)，發(fā)現(xiàn)并鑒定了異常表達的lncRNA ZNNT1。對lncRNA ZNNT1進一步進行核漿分離實驗，發(fā)現(xiàn)其亞細胞定位主要在細胞核內(nèi)，并在核內(nèi)發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能。當在UM細胞中外源性過表達lncRNA ZNNT1時，能夠誘導(dǎo)細胞自噬，引發(fā)LC3-II的聚積，并在體內(nèi)外均能抑制UM的增殖與生長，直接證明了lncRNA ZNNT1在UM中具有顯著的抑癌功能。通過iTRAQ蛋白質(zhì)組學技術(shù)發(fā)現(xiàn)，當在UM細胞中過表達lncRNA ZNNT1時，自噬相關(guān)基因ATG12蛋白水平表達量顯著提高。而通過實驗進一步敲低ATG12，可以降低lncRNA ZNNT1誘發(fā)的自噬水平，削弱其抑癌功能，進而全面闡述了lncRNA ZNNT1與自噬基因ATG12的調(diào)控關(guān)系。通過黑色素瘤病人組織樣本研究，發(fā)現(xiàn)lncRNA ZNNT1處于低表達水平，揭示了lncRNA ZNNT1潛在的臨床價值。
研究生李鵬、何杰和陽志為該論文共同第一作者，范先群、鐘清、張赫為共同通訊作者，葛盛芳教授對該文也做出貢獻。論文獲國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、上海市科委基金等資助。
葡萄膜黑色素瘤是成年人眼內(nèi)最常見的惡性腫瘤，在國外其發(fā)病率占眼內(nèi)惡性腫瘤的首位，而在國內(nèi)則僅次于發(fā)生于嬰幼兒的視網(wǎng)膜母細胞瘤，居眼內(nèi)惡性腫瘤的第二位。大約50%的原發(fā)性UM患者最終會發(fā)生轉(zhuǎn)移，肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移部位，死亡率高。范先群教授團隊長期深耕于眼惡性腫瘤的臨床與基礎(chǔ)研究，尤其專注于葡萄膜黑色素瘤和視網(wǎng)膜母細胞瘤等眼內(nèi)惡性腫瘤的研究。2015年，范先群課題組在Genome Biology（IF=14.028）發(fā)表題為“Long non-coding RNA ROR decoys gene-specific histone methylation to promote tumorigenesis”的研究論文，提出UM發(fā)生中基于長鏈非編碼ROR（lncRNA-ROR）的“陷阱修飾”學說，被F1000評價為“揭示腫瘤發(fā)生新機制，是腫瘤研究的范例”。2019年，團隊再次在美國基因和細胞治療學會官方雜志Molecular Therapy(IF=8.402)發(fā)表題為“A Cohesin-Mediated Intrachromosomal Loop Drives Oncogenic ROR lncRNA to Accelerate Tumorigenesis”的研究成果，該研究揭示了lncRNA-ROR通過形成染色體內(nèi)環(huán)構(gòu)象，激活lncRNA ROR內(nèi)源性表達，從而促進UM發(fā)生發(fā)展的新機制。2018年范先群教授團隊還在Advanced Functional Materials(IF=15.621)發(fā)表了封面論文“Emancipating Target Functionalized Carbon Dots from Autophagy Vesicles for a Novel Visualized Tumor Therapy”。該研究通過構(gòu)建新型葉酸功能化修飾N摻雜碳點（FN-CDs），鑒定了觸發(fā)腫瘤細胞凋亡的關(guān)鍵吩嗪結(jié)構(gòu)官能團，并與臨床常用的抗瘧疾藥物氯喹（CQ）聯(lián)用，實現(xiàn)了UM的可視化高效治療，掀開了自噬在UM領(lǐng)域研究的新篇章。
（論文原文鏈接：https://www.tandfonline.com/eprint/JHFN6IIYV2TSG8CZGM7S/full?target=10.1080/15548627.2019.1659614)
