上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院范先群教授團(tuán)隊(duì)鑒定并命名了全新的長(zhǎng)鏈非編碼RNA RBAT1（Retinoblastoma Associated Transcript-1），發(fā)現(xiàn)lncRNA RBAT1可招募HNRNPL并順式激活E2F3，靶向RBAT1/E2F3顯著抑制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（Retinoblastoma，RB）發(fā)生。利用GapmeR小干擾片段在人源移植性腫瘤動(dòng)物模型(Patient-Derived tumor Xenograft，PDX)中取得顯著治療效果，為視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤臨床治療提供新靶點(diǎn)。該項(xiàng)研究成果7月15日被國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《分子癌癥》（Molecular Cancer）在線發(fā)表。
視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是一種起源于視網(wǎng)膜核層的胚胎性惡性腫瘤，多發(fā)生于3歲以下嬰幼兒童，可單眼和雙眼患病，具有家族遺傳性，是嬰幼兒眼病中性質(zhì)最嚴(yán)重、危害性最大的一種惡性腫瘤，嚴(yán)重危害患兒生命。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤主要由位于13號(hào)染色體的RB1基因突變導(dǎo)致。近年研究發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳在RB的發(fā)生中起著重要作用。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院眼科多年來致力于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的臨床治療和基礎(chǔ)研究。依托臨床資源，培養(yǎng)并鑒定了多株RB原代細(xì)胞系和轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞系，構(gòu)建了眼腫瘤生物標(biāo)本庫，建立了RB人源移植瘤動(dòng)物模型平臺(tái)。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)RBAT1是一種新型的非編碼轉(zhuǎn)錄本，是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中表達(dá)上調(diào)程度最高的lncRNA之一。細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，通過矯正異常RBAT1表達(dá)，顯著抑制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖與成瘤，并在小鼠移植瘤模型中觀察到一致的效果；RBAT1在臨床腫瘤樣本中存在差異表達(dá)，且與患者預(yù)后密切相關(guān)。利用ChIRP-MS/RNA-seq等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)非編碼RNA RBAT1可招募HNRNPL至靶基因啟動(dòng)子區(qū)，并順式激活E2F3基因表達(dá)，促進(jìn)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤發(fā)生。在PDX動(dòng)物模型中，應(yīng)用反義寡核苷酸GapmeR小干擾片段介導(dǎo)的RBAT1沉默能顯著抑制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的發(fā)生，表明靶向RBAT1/E2F3是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的的潛在治療策略。
在前期研究中，范先群團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用染色體構(gòu)象捕捉等技術(shù)，首次發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤12號(hào)染色體上的GAU1新致病區(qū)，當(dāng)GAU1所在致病區(qū)染色體構(gòu)象形態(tài)由閉合向開放轉(zhuǎn)變時(shí)，GAU1轉(zhuǎn)錄被激活，隨后招募轉(zhuǎn)錄延長(zhǎng)因子TCEA1形成GAU1-TCEA1復(fù)合物，該復(fù)合物能直接結(jié)合癌基因GALNT8啟動(dòng)子，激活GALNT8表達(dá)，促進(jìn)腫瘤發(fā)生（Nucleic Acids Research，2018, IF=11.561）。研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤不僅存在許多“致癌區(qū)”，也存在許多“抑癌區(qū)”。抑癌基因lncRNACANT1在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤表達(dá)缺失，lncRNACANT1通過排斥組蛋白甲基化酶MLL復(fù)合物錨定至靶基因啟動(dòng)子區(qū)，抑制PI3K通路活性，從而抑制腫瘤發(fā)生（Cell Death & Disease, 2020）。
范先群團(tuán)隊(duì)開展RB多中心回顧性隊(duì)列研究和前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)眼動(dòng)脈超選擇介入化學(xué)治療可顯著提高RB的保眼率，提高視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的治療水平。
