附屬新華醫(yī)院普外科暨上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院膽道疾病研究所劉穎斌教授團(tuán)隊(duì)在原發(fā)性膽囊癌研究領(lǐng)域取得重大突破。7月6日,國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然-遺傳學(xué)》（Nature
Genetics影響因子IF
35.209）在線發(fā)表了劉穎斌教授與復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院劉赟副教授、中科院上海生科院營(yíng)養(yǎng)所王慧研究員協(xié)作完成的最新研究成果——?Whole-exome
and targeted gene sequencing of gallbladder carcinoma identifies
recurrent mutations in the ErbB
pathway（全基因組外顯子和靶向測(cè)序揭示膽囊癌ErbB信號(hào)通路高頻突變）。這是目前全世界首個(gè)膽囊癌體細(xì)胞突變圖譜、膽囊癌驅(qū)動(dòng)基因和關(guān)鍵信號(hào)通路篩查研究，該項(xiàng)研究加深了對(duì)膽囊癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制的了解，為膽囊癌病人臨床早診斷、早治療、早預(yù)測(cè)以及個(gè)體化醫(yī)療提供新靶點(diǎn)和新方案；同時(shí)也標(biāo)志著此項(xiàng)膽囊癌的研究達(dá)到國(guó)際水平。
膽囊癌是膽道系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，早期診斷困難，惡性程度高，發(fā)病的早期即可出現(xiàn)肝臟和周圍臟器的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移，其確診后僅有15％～47％的切除率，且放化療效果不確切，5
年生存率僅為5％，根治性切除術(shù)后也只有16.5
％左右，預(yù)后極差。膽囊癌的發(fā)生是一個(gè)多基因、多步驟的病變過(guò)程，包括遺傳學(xué)等一系列改變。越來(lái)越多的證據(jù)表明，體細(xì)胞的基因突變?cè)斐傻陌┗蚣せ钆c抑癌基因失活在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演著至關(guān)重要的作用，因此，對(duì)于膽囊癌體細(xì)胞突變篩查有助于發(fā)掘其發(fā)病的驅(qū)動(dòng)基因，為膽囊癌靶向藥物的研發(fā)提供了潛在靶點(diǎn)。
該項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)57對(duì)膽囊癌樣本進(jìn)行了全基因外顯子組測(cè)序和283個(gè)腫瘤相關(guān)基因的靶向測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了在膽囊癌細(xì)胞中的體細(xì)胞突變以C>T顛換為最為常見，并且鑒定出TP53、KRAS、ERBB3?等基因在膽囊癌病人中發(fā)生高頻的非沉默突變。值得關(guān)注的是，該項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)了膽囊癌ErbB信號(hào)通路（包括EGFR,?ERBB2,?ERBB3,?ERBB4?和下游相關(guān)基因）發(fā)生高頻突變（36.8%），且與病人的不良預(yù)后呈顯著正相關(guān)。進(jìn)一步采用RNA干擾和點(diǎn)突變過(guò)表達(dá)技術(shù)評(píng)估了野生型和突變型ERBB蛋白在細(xì)胞存活中的作用，證實(shí)了ErbB家族蛋白與膽囊癌的增殖及侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，提示ErbB信號(hào)通路在膽囊癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要功能。目前多種ErbB受體或信號(hào)通路的靶向藥物已進(jìn)入臨床使用或處于臨床試驗(yàn)階段。基于這一重要發(fā)現(xiàn)，有望發(fā)現(xiàn)膽囊癌預(yù)防和治療的新途徑。
在劉穎斌、劉赟、王慧三位導(dǎo)師的分別指導(dǎo)下，李茂嵐博士、張周博士后、李曉光博士后共同完成了這項(xiàng)課題，此項(xiàng)研究得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市科委等部門的資助。此外，在研究過(guò)程中，3個(gè)課題組還得到了西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬一院劉昌教授，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院沈柏用教授、劉炳亞教授，中科院上海生科院健康所秦樾教授的大力幫助。
