都說一朝被蛇咬，十年怕井繩。這種對恐懼的條件反射容易理解，其中的機(jī)制也是科學(xué)已經(jīng)可以清晰做出解釋的，但也有一些恐懼仿佛來自本能，這些自然賦予的、不需要學(xué)習(xí)的對天敵或其他危險刺激產(chǎn)生的本能恐懼反應(yīng)到底起于何時？3月24日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院解剖學(xué)與組織胚胎學(xué)系徐楠杰課題組與附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科孫蘇亞博士團(tuán)隊合作在《自然通訊》（影響因子11.4）上發(fā)表了題為《Ephrin-B3在本能恐懼行為中協(xié)調(diào)適時的軸突靶向和杏仁核樹突棘發(fā)生》的科研論文，對此做出了解釋。研究認(rèn)為分子ephrin-B3引領(lǐng)神經(jīng)元在大腦的海馬與杏仁核間形成通路，從而在出生后大腦發(fā)育早期就形成了本能恐懼的神經(jīng)環(huán)路。
生物的進(jìn)化需要情感系統(tǒng)的良好發(fā)育來應(yīng)對各種傷害性環(huán)境刺激，比如形成對恐懼的及時反應(yīng)，就可以激發(fā)生物個體特定的防御行為產(chǎn)生，從而在其生存和繁衍中起到重要作用。然而最早的本能恐懼情緒如何產(chǎn)生？大腦中是否存在保守的環(huán)路結(jié)構(gòu)支持本能恐懼的產(chǎn)生？這些疑問在學(xué)術(shù)界依然存在爭論。因此，剖析控制情緒的關(guān)鍵核團(tuán)中的環(huán)路連接的精確時間和機(jī)制，有助于理解神經(jīng)元反應(yīng)的可塑性以及情感行為的分子基礎(chǔ)。徐楠杰課題組和孫蘇亞團(tuán)隊將研究焦點集中在了一類參與神經(jīng)元軸突和樹突發(fā)育的重要雙向信號分子家族：ephrin-B-EphB家族。以往研究已經(jīng)證實，這個家族的蛋白成員的功能缺陷可以導(dǎo)致焦慮失常、孤獨癥以及精神發(fā)育遲滯等精神疾病。
研究團(tuán)隊首先檢測了由杏仁核介導(dǎo)的特異性本能防御反應(yīng)的最早時間點，發(fā)現(xiàn)在大腦海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞突觸形成和功能調(diào)節(jié)分子ephrin-B3的及時表達(dá)對于這種初期的防御性大腦反應(yīng)至關(guān)重要。該研究利用出生后不同時間的綠色熒光標(biāo)記的轉(zhuǎn)基因小鼠結(jié)合雙光子顯微成像技術(shù)，發(fā)現(xiàn)海馬CA1區(qū)的ephrin-B3能夠在發(fā)育關(guān)鍵期作為一個跨核團(tuán)的配體分子，及時整合投射進(jìn)入基底側(cè)杏仁核區(qū)域的神經(jīng)元軸突末梢和樹突的連接，并與恐懼反應(yīng)引起的神經(jīng)元樹突棘發(fā)生和功能相偶聯(lián)，這揭示了早期本能恐懼行為產(chǎn)生過程中重要大腦核團(tuán)之間的神經(jīng)環(huán)路的連接和整合處理的分子機(jī)制。
該項研究明確了分子ephrin-B3如何作為引導(dǎo)性配體進(jìn)入杏仁核內(nèi)部，形成海馬與杏仁核之間神經(jīng)環(huán)路的機(jī)制，對本能恐懼的引發(fā)有了科學(xué)的認(rèn)識。今后課題組將繼續(xù)沿著這個方向，進(jìn)一步了解該分子是如何影響神經(jīng)元的功能和活性，也就是對恐懼的調(diào)控和運行進(jìn)行更深入的探索，以便通過研究恐懼機(jī)制了解其對人類日常行為的影響，為精神行為的失調(diào)和病理異常找到科學(xué)的解釋，并尋找可能的治療策略。
該項工作主要由博士研究生朱曉娜和劉賢東在徐楠杰研究員和孫蘇亞博士的指導(dǎo)下完成，課題組的其他成員積極參與，并得到了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海生命科學(xué)研究院健康科學(xué)研究所莊寒異研究員、沈陽藥科大學(xué)楊靜玉教授和美國德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Mark Henkemeyer教授的大力協(xié)助。本工作得到國家自然科學(xué)基金委重大研究計劃培育項目（91232704）、科技部國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃項目（2014CB965002）等基金的支持。
文章鏈接：http://www.nature.com/ncomms/2016/160324/ncomms11096/full/ncomms11096.html
圖注：突觸前的ephrin-B3通過結(jié)合EphB受體引導(dǎo)海馬區(qū)的神經(jīng)元軸突與杏仁核神經(jīng)元的連接。ephrin-B-EphB四聚物的形成加強(qiáng)了跨核團(tuán)間神經(jīng)元的連接。這種連接對于杏仁核神經(jīng)元樹突棘的發(fā)育以及動物對于威脅性刺激的恐懼反應(yīng)至關(guān)重要。Nat. Commun. 7:11096 doi: 10.1038/ncomms11096 (2016).
