由中國工程院院士、國家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心（上海）主任、醫(yī)學(xué)基因組學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、上海血液學(xué)研究所所長陳賽娟等牽頭，國家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心（上海）、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、上海兒童醫(yī)學(xué)研究中心聯(lián)合國內(nèi)多家醫(yī)學(xué)研究中心和美國著名研究機(jī)構(gòu)圣猶德兒童醫(yī)院，對(duì)急性B淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）的基因組學(xué)研究獲得重大進(jìn)展，全方位解析了B-ALL的分子發(fā)病機(jī)理，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供了新的模式。該研究近日發(fā)表于《細(xì)胞》出版社和《柳葉刀》雜志支持的《E生物醫(yī)學(xué)（EBioMedicine）》雜志。
B-ALL是一類常見的急性白血病，多見于兒童，也占成人急性白血病的20%。經(jīng)過多年治療學(xué)努力，我國兒童B-ALL的長期生存率達(dá)到70%左右，但仍有20-30%治療失敗；而成人B-ALL預(yù)后更為兇險(xiǎn)，長期生存率僅為約20%。為進(jìn)一步理解該類疾病的分子發(fā)病機(jī)理，尋找成人和兒童患者預(yù)后差異的分子機(jī)制，聯(lián)合課題組在國際上第一次全面、系統(tǒng)地應(yīng)用全外顯子組、全基因組和全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序方法，結(jié)合全基因組拷貝數(shù)變異和分子及細(xì)胞遺傳學(xué)方法，對(duì)92例成人和111例兒童B-ALL進(jìn)行了基因組的全景式分析。該研究不僅證實(shí)了已知的B-ALL主要遺傳學(xué)異常，而且發(fā)現(xiàn)了此前未報(bào)道的105個(gè)重現(xiàn)性基因序列突變，29個(gè)融合基因。對(duì)基因表達(dá)譜的生物信息學(xué)發(fā)掘?qū)⑺蠦-ALL患者分成八組，每一組均對(duì)應(yīng)于特異的致病融合基因或其他遺傳學(xué)異常，并與免疫表型有較好的相關(guān)性。通過細(xì)致的功能研究，證明MEF2D和ZNF384相關(guān)的融合基因可以阻斷早期B淋巴細(xì)胞的分化，ZNF384融合基因還可在小鼠模型誘導(dǎo)急性白血病。聯(lián)合研究組首次揭示DUX4高表達(dá)與ERG基因缺失有共存現(xiàn)象。對(duì)上述三種新發(fā)現(xiàn)B-ALL組別的臨床研究證實(shí)：MEF2D、ZNF384融合基因和合并ERG異常的DUX4融合基因，分別對(duì)應(yīng)于差、中、好的臨床表型。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)成人較之兒童B-ALL不僅預(yù)后不佳的融合基因陽性比率更高而預(yù)后良好的分子標(biāo)志明顯為少，且基因序列突變數(shù)顯著為多，尤以表觀遺傳修飾基因和B細(xì)胞分化相關(guān)基因的突變?yōu)轱@，可能是導(dǎo)致成人和兒童B-ALL臨床預(yù)后差異的重要機(jī)制。這一研究成果全面揭示了B-ALL的發(fā)病機(jī)理，完善了現(xiàn)有的B-ALL分子診斷分型和預(yù)后體系，并提示了針對(duì)B-ALL各個(gè)組別特異調(diào)節(jié)通路異常的干預(yù)策略。
上述研究也展示了直接的應(yīng)用轉(zhuǎn)化前景。一是可供開發(fā)覆蓋全部B-ALL患者的快速分子分型、分層方法：二是優(yōu)化組合好化療、靶向藥物、免疫療法和造血干組細(xì)胞移植等現(xiàn)有治療手段，提高兒童B-ALL治愈率，改善成人B-ALL療效；三是利用新發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)進(jìn)一步篩選難治性B-ALL的有效藥物；四是將B-ALL精準(zhǔn)分型模式推廣到其他白血病和實(shí)體瘤，促進(jìn)我國乃至國際轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。
