附屬第六人民醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心賈偉教授課題組在與上海血液學(xué)研究所陳賽娟教授課題組的合作研究中發(fā)現(xiàn)，急性髓細(xì)胞白血病（AML）細(xì)胞具有極強(qiáng)的果糖代謝能力，而活躍的果糖代謝促進(jìn)白血病的惡性進(jìn)展。這項(xiàng)研究成果于10月13日在線發(fā)表于癌癥研究領(lǐng)域頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Cancer
Cell雜志（鏈接為：http://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(16)30441-X），研究論文的題目是“Enhanced fructose utilization mediated by SLC2A5 is a
unique metabolic feature of acute myeloid leukemia with therapeutic
potential”。賈偉教授和陳賽娟教授是這篇論文的共同通訊作者。陳文連博士、王月英博士和趙愛(ài)華博士是這篇論文的共同第一作者。
上述兩個(gè)課題組合作，于2014年在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊BLOOD（《血液》雜志）上發(fā)表了急性髓細(xì)胞白血病代謝組學(xué)的研究工作。研究發(fā)現(xiàn)AML患者整體代謝譜出現(xiàn)顯著變化，通過(guò)自上而下（Top-down
approach）的系統(tǒng)生物學(xué)研究思路，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)AML患者的糖酵解代謝水平非常活躍，而且患者的糖酵解代謝活性越高，其生存就越差。研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，活躍的糖酵解代謝可顯著降低AML細(xì)胞對(duì)化療藥阿糖胞苷的敏感性。研究人員在后續(xù)的工作中觀察到，AML細(xì)胞異常活躍的糖酵解代謝可導(dǎo)致骨髓微環(huán)境中葡萄糖水平嚴(yán)重不足，而這種情況下AML細(xì)胞如何保持足量的碳源攝取以維持細(xì)胞的惡性增殖可能是一個(gè)十分重要的癌癥代謝新機(jī)制。隨著研究的進(jìn)一步深入，他們獲得了一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)：在葡萄糖缺乏的情況下，AML細(xì)胞可啟動(dòng)一個(gè)替代機(jī)制轉(zhuǎn)而利用果糖。果糖是人體血液系統(tǒng)中的第二大血糖，它的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)由SLC2A5基因編碼的GLUT5蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)子介導(dǎo)。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，AML細(xì)胞表達(dá)的SLC2A5基因水平越高（即利用果糖的能力越強(qiáng)），則患者的預(yù)后越差。使用RNA沉默技術(shù)干擾AML細(xì)胞的SLC2A5基因表達(dá)，可顯著降低細(xì)胞對(duì)果糖的攝取以及果糖誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖。在此發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)使用了一個(gè)小分子藥物來(lái)特異性地阻斷果糖的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，這個(gè)抑制果糖利用的措施可以在體外細(xì)胞模型中顯著抑制細(xì)胞的惡性增殖和浸潤(rùn)。而在AML動(dòng)物模型中，使用該小分子藥物阻斷果糖的AML細(xì)胞跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)可顯著改善小鼠的白血病癥狀并延長(zhǎng)小鼠的生存。值得關(guān)注的是，該小分子藥物可與化療藥阿糖胞苷協(xié)同作用，進(jìn)一步改善治療效果。
這項(xiàng)研究工作揭示，除了葡萄糖之外，果糖是AML細(xì)胞的另外一個(gè)重要能源物質(zhì)。負(fù)責(zé)果糖轉(zhuǎn)運(yùn)和利用的蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)子GLUT5，是治療AML的一個(gè)新的靶點(diǎn)。這樣一個(gè)特征性的果糖代謝表型很可能存在于AML以外的別的腫瘤細(xì)胞中，而針對(duì)GLUT5的小分子化學(xué)藥物或者抗體藥物，有望與目前的常用腫瘤化療藥物（如阿糖胞苷）聯(lián)合使用，極大地改善癌癥患者的治療效果。
