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與染色質(zhì)結合的延胡索酸水合酶Fumarase（fumarate
hydratase/FH）能通過它的代謝活性影響組蛋白的甲基化。然而，這一結果如何進一步影響基因轉錄并不清楚。日前，附屬第一人民醫(yī)院蔣玉輝研究員課題組在Nature
Cell Biology 雜志（影響因子20.06）上在線發(fā)表了題為O-GlcNAcylation of fumarase
maintains tumour growth under glucose
deficiency的研究論文，揭示了延胡索酸水合酶調(diào)節(jié)基因轉錄的新機制。此外，胰腺癌中高水平表達的N-乙酰氨基葡萄糖轉移酶
(β-N-acetylg-lucosaminyl transferase,
OGT)，其具體怎么影響腫瘤生長還是個未知的問題，而這項研究將OGT的異常活性和腫瘤細胞在葡萄糖缺失條件下的優(yōu)勢生長聯(lián)系了起來，揭示了葡萄糖缺失時，F(xiàn)H的O-GlcNAc
糖基化維持腫瘤生長的新機制。 延胡索酸水合酶Fumarase（fumarate
hydratase/FH）是參與三羧酸循環(huán)的一個關鍵酶，在細胞內(nèi)能夠催化延胡索酸（fumarate）轉變成L-蘋果酸（malate）。已有報道表明FH與多種腫瘤的發(fā)生相關；FH功能性突變失活能夠在多種癌組織中檢測到，并促進腫瘤的發(fā)生。 一些代謝酶除了能夠發(fā)揮其經(jīng)典的代謝相關的功能以外，在外界刺激細胞的情況下還具備其它非代謝相關功能。蔣玉輝研究員在美國安德森癌癥中心(MD
Anderson Cancer Center)
做博士后期間發(fā)現(xiàn)FH能通過其代謝產(chǎn)物fumarate拮抗α-KG依賴的去甲基化酶從而影響組蛋白甲基化水平，進而促進DNA損傷修復。眾所周知，組蛋白甲基化在細胞基本生物學活動基因轉錄過程中發(fā)揮著關鍵的調(diào)控作用。那么，F(xiàn)H是否能通過fumarate影響組蛋白甲基化水平從而調(diào)控基因轉錄過程，目前還沒有相關的研究和報導。 此外，一些研究也表明代謝酶除了能夠發(fā)揮其經(jīng)典的代謝相關的功能以外，在外界刺激細胞的情況下還具備其它非代謝相關功能。 在這項研究中，蔣玉輝教授課題組研究人員首先發(fā)現(xiàn)，在正常胰腺導管上皮細胞中，葡萄糖缺失促進FH和轉錄因子ATF2
的結合（ATF2由質(zhì)譜鑒定）。隨后進一步的研究表明，在葡萄糖缺失時（葡萄糖的缺失或者能量短缺的情況下能夠激活AMPK的酶活），F(xiàn)H第75位的絲氨酸殘基上發(fā)生AMPK介導的磷酸化修飾，磷酸化的FH作為ATF2的相互作用蛋白被招募到ATF2下游基因啟動子區(qū)域；FH在啟動子區(qū)域局部代謝產(chǎn)生的延胡索酸能抑制賴氨酸去甲基化酶KDM2A對組蛋白的去甲基化，進而促進導致細胞周期阻滯的基因表達。另外，研究人員還發(fā)現(xiàn)FH第75位的絲氨酸也能夠被O-GlcNAc糖基化，此糖基化修飾能夠阻滯FH與ATF2的相互作用及下游信號通路。在高水平表達OGT的胰腺癌細胞中，葡萄糖缺失時仍能維持較高水平的FH糖基化進而抑制FH-ATF2信號通路導致的細胞周期阻滯，維持腫瘤細胞生長。 比較有意義的是，在胰腺癌病人的樣本中也發(fā)現(xiàn)FH-Ser75磷酸化和OGT的蛋白水平以及病人的差預后成負相關。總的來說，這項研究揭示了FH調(diào)節(jié)基因轉錄的新機制，同時很好的闡明了在葡萄糖缺失的條件下，腫瘤細胞如何通過OGT對FH
的糖基化修飾維持腫瘤生長。 該論文的第一作者為王霆博士和余秋景博士，蔣玉輝研究員和王霆博士為共同通訊作者。同時參與或支持本項研究的還有華東師范大學廖魯劍教授和中科院上海生命科學院的秦越教授，劉新垣院士等。本研究工作得到了國家中組部、國家自然科學基金委以及上海市科委的經(jīng)費支持。
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